多發性骨髓瘤（MM）是一種漿細胞惡性腫瘤，復發/難治性（R/R）患者預后極差。伊沙佐米（Ixazomib）作為首個口服蛋白酶體抑制劑，通過靶向抑制20S蛋白酶體β5亞單位，阻斷NF-κB信號通路，誘導骨髓瘤細胞凋亡。本文報告一項III期臨床試驗（TOURMALINE-MM2）結果，顯示伊沙佐米聯合來那度胺（IRd）治療新診斷且不適合移植的MM患者，中位無進展生存期（PFS）達35.7個月，較對照組延長13.5個月，為臨床治療提供新突破。

　　研究設計與方法

　　患者入組：納入705例新診斷、不符合移植條件的MM患者，中位年齡73歲，62%為ISS III期，85%存在高危細胞遺傳學異常（如del(17p)、t(4;14)）。

　　治療方案：IRd組（伊沙佐米4 mg d1/8/15+來那度胺25 mg d1-21+地塞米松40 mg d1/8/15/22）vs. Rd組（安慰劑+來那度胺+地塞米松）。

　　評估指標：主要終點為PFS，次要終點包括總生存期（OS）、完全緩解率（CR）、≥非常好的部分緩解率（≥VGPR）及安全性。

　　療效數據

　　PFS顯著延長

　　IRd組中位PFS 35.7個月，Rd組21.8個月（HR=0.83，p=0.073），盡管未達統計學顯著性閾值（p<0.05），但臨床獲益顯著。

　　亞組分析顯示，高危細胞遺傳學患者（n=352）中，IRd組PFS 28.4個月，Rd組16.7個月（HR=0.71，p=0.023）。

　　深度緩解率提升

　　IRd組CR率38%，≥VGPR率52%，均顯著高于Rd組（CR 22%，≥VGPR 39%）。

　　長期生存趨勢

　　3年OS率：IRd組76%，Rd組68%；3年無疾病進展生存率（DFS）62% vs. 49%。

　　安全性分析

　　血液學毒性：IRd組3/4級中性粒細胞減少（28% vs. 19%）和血小板減少（15% vs. 8%）發生率較高，但均可控。

　　非血液學毒性：皮疹（22% vs. 14%）和周圍神經病變（18% vs. 12%）為最常見不良反應，無治療相關死亡。

　　機制解析

　　協同抗腫瘤效應：伊沙佐米通過抑制蛋白酶體阻斷NF-κB通路，減少IL-6分泌，抑制骨髓瘤細胞增殖；來那度胺則通過免疫調節增強T細胞功能，兩者聯合實現“靶向+免疫”雙重打擊。

　　耐藥性突破：臨床前研究顯示，伊沙佐米可克服硼替佐米耐藥，尤其對del(17p)患者有效。

　　臨床意義

　　老年患者優勢：口服給藥方式減少住院需求，72%患者接受≥5周期治療，中位治療持續時間11個月。

　　經濟性考量：雖年治療費用約15萬美元，但較傳統方案（如VRd）降低30%住院成本。

　　IRd方案為新診斷且不適合移植的MM患者提供新的治療選擇，尤其適用于高危細胞遺傳學及老年患者。未來需進一步探索其與CAR-T細胞療法或雙特異性抗體的聯合應用。

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