特泊替尼作為MET抑制劑，在長期使用中面臨耐藥挑戰(zhàn)。本文分析其耐藥機(jī)制，并探討聯(lián)合EGFR-TKI、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等策略在延緩疾病進(jìn)展中的潛力。

　　特泊替尼；耐藥機(jī)制；聯(lián)合治療；MET擴(kuò)增

　　特泊替尼的耐藥機(jī)制

　　遺傳變異

　　癌細(xì)胞發(fā)生基因突變，導(dǎo)致藥物無法正常結(jié)合靶標(biāo)蛋白。

　　信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路改變

　　癌細(xì)胞產(chǎn)生新的信號通路繞過特泊替尼抑制的通路，如活化蛋白激酶（AKT）和細(xì)胞周期調(diào)控蛋白（CDK4/6）的改變。

　　腫瘤微環(huán)境改變

　　腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞因子和生長因子改變，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃避特泊替尼的抑制。

　　多藥耐藥基因激活

　　腫瘤細(xì)胞激活多藥耐藥基因，增強(qiáng)對不同藥物的耐受性。

　　聯(lián)合治療策略

　　特泊替尼聯(lián)合吉非替尼

　　INSIGHT試驗(yàn)：納入55例MET擴(kuò)增或MET高表達(dá)（IHC 3+）且EGFR突變的晚期NSCLC患者，聯(lián)合治療組中位PFS達(dá)16.6個(gè)月，OS達(dá)37.3個(gè)月，ORR為66.7%。

　　機(jī)制：雙重抑制EGFR和MET信號通路，克服EGFR-TKI耐藥。

　　特泊替尼聯(lián)合奧希替尼

　　INSIGHT 2研究：針對MET擴(kuò)增導(dǎo)致奧希替尼耐藥的EGFR突變NSCLC患者，聯(lián)合治療組ORR為50.0%，中位PFS為5.6個(gè)月，OS為17.8個(gè)月。

　　安全性：34%患者出現(xiàn)3級及以上不良事件，最常見的包括外周水腫（5%）和心電圖QT間期延長（4%）。

　　特泊替尼聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑

　　初步研究：特泊替尼與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合治療MET異常的NSCLC患者，顯示出協(xié)同抗腫瘤作用。

　　機(jī)制：MET信號通路激活可抑制T細(xì)胞功能，聯(lián)合免疫治療可恢復(fù)T細(xì)胞活性。

　　特泊替尼的耐藥機(jī)制復(fù)雜，涉及遺傳變異、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路改變、腫瘤微環(huán)境改變及多藥耐藥基因激活。聯(lián)合EGFR-TKI、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等策略可有效延緩疾病進(jìn)展。INSIGHT試驗(yàn)和INSIGHT 2研究證實(shí)，雙重抑制EGFR和MET信號通路在MET擴(kuò)增導(dǎo)致的EGFR-TKI耐藥患者中具有顯著療效。未來需進(jìn)一步探索聯(lián)合治療的最佳組合和劑量，以優(yōu)化臨床獲益。

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