厄達替尼作為首款獲批的FGFR抑制劑，在FGFR3變異尿路上皮癌治療中展現(xiàn)出顯著療效，但耐藥問題仍是臨床挑戰(zhàn)。近期，有團隊在《Advanced Science》發(fā)表研究，揭示COPA基因通過調(diào)控m6A修飾介導厄達替尼耐藥的新機制，為解決耐藥問題提供潛在靶點。

　　FGFR3變異在轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌中占比約20%，厄達替尼通過抑制FGFR1-4活性，阻斷異常信號通路，使患者中位總生存期（OS）延長至12.1個月，客觀緩解率（ORR）達35.3%。然而，幾乎所有患者最終會因原發(fā)性或獲得性耐藥導致疾病進展。

　　研究團隊通過全基因組CRISPR篩選發(fā)現(xiàn)，COPA基因缺陷可顯著增強膀胱癌細胞對厄達替尼的敏感性。機制研究表明，COPA敲除通過促進LRPPRC蛋白降解，以m6A依賴的方式降低ID3 mRNA穩(wěn)定性，進而上調(diào)細胞周期抑制因子p16和p21的表達，抑制腫瘤細胞增殖。體外實驗顯示，COPA敲除細胞在厄達替尼處理下，細胞活力下降40%，集落形成能力減少65%。

　　在動物模型中，COPA基因敲除聯(lián)合厄達替尼治療可使腫瘤體積縮小70%，而單獨使用厄達替尼僅縮小30%。此外，過表達ID3可部分逆轉(zhuǎn)COPA敲除的增敏效應(yīng)，進一步證實COPA/LRPPRC/ID3通路在耐藥中的關(guān)鍵作用。

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