曲美替尼作為MEK抑制劑在抗癌領(lǐng)域廣為人知，而倫敦大學學院健康老化研究中心的最新研究揭示，其可能通過抑制RNA聚合酶Ⅲ（Pol Ⅲ）活性延長壽命，且效果呈現(xiàn)“重女輕男”的性別差異。

　　研究團隊發(fā)現(xiàn)，曲美替尼可顯著延長雌性果蠅壽命達15%，但對雄性果蠅無顯著影響。進一步機制研究表明，曲美替尼通過抑制RAS/MAPK信號通路，降低腸道干細胞增殖速率，從而減輕雌性果蠅腸道衰老相關(guān)病理表型。實驗數(shù)據(jù)顯示，雌性果蠅接受曲美替尼治療后，腸道干細胞增殖率下降40%，腸屏障功能損傷減少65%，而雄性果蠅未觀察到類似變化。

　　Pol Ⅲ作為關(guān)鍵靶點，其活性降低與壽命延長密切相關(guān)。研究證實，曲美替尼通過抑制MEK活性，阻斷下游ERK磷酸化，進而降低Pol Ⅲ轉(zhuǎn)錄活性。Pol Ⅲ負責合成tRNA和5S rRNA等核糖體RNA，其過度激活會促進蛋白質(zhì)合成和細胞增殖，加速衰老進程。而曲美替尼可使Pol Ⅲ活性降低30%-50%，顯著延緩與年齡相關(guān)的腸道功能衰退。

　　性別差異的分子基礎(chǔ)與mTOR信號通路相關(guān)。mTOR是調(diào)控Pol Ⅲ活性的上游關(guān)鍵因子，而雌激素可通過PI3K/AKT通路激活mTOR。雌性果蠅體內(nèi)較高的雌激素水平可能增強曲美替尼對mTOR-Pol Ⅲ軸的抑制作用，從而放大其抗衰效果。此外，雄性果蠅腸道中RAS/MAPK信號通路基線活性較低，導致曲美替尼干預效果有限。

　　研究還發(fā)現(xiàn)，曲美替尼與雷帕霉素（mTOR抑制劑）聯(lián)用可協(xié)同延長果蠅壽命48%。這種協(xié)同作用可能源于雙重抑制mTOR-Pol Ⅲ軸，進一步減少蛋白質(zhì)合成和能量消耗。目前，研究團隊正探索曲美替尼在哺乳動物中的抗衰潛力，初步實驗顯示，老年小鼠接受曲美替尼治療后，腸道絨毛長度增加20%，緊密連接蛋白表達量提升35%。

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