摘要：莫洛替尼（Momelotinib，商品名Omjjara）作為全球首款針對骨髓纖維化（MF）合并貧血患者的靶向藥物，通過抑制JAK1/2和ACVR1信號通路，在III期臨床試驗中展現出顯著療效。本文基于MOMENTUM和SIMPLIFY系列研究數據，深入分析其安全性、有效性及臨床應用前景。

　　關鍵詞：莫洛替尼；Omjjara；骨髓纖維化；JAK抑制劑；ACVR1抑制劑

　　臨床試驗設計與患者特征

　　MOMENTUM試驗：

　　設計：全球多中心、隨機、雙盲、III期研究，納入195例對JAK抑制劑耐藥的MF患者。

　　患者特征：中位年齡71歲，血紅蛋白<10 g/dL者占80%，脾臟體積增大≥5%者占95%。

　　分組：莫洛替尼組（n=130）vs 達那唑組（n=65），治療24周。

　　SIMPLIFY-1試驗：

　　設計：隨機、雙盲、III期研究，納入432例未接受JAK抑制劑治療的MF患者。

　　患者特征：中位年齡68歲，血紅蛋白<10 g/dL者占75%。

　　分組：莫洛替尼組（n=215）vs 蘆可替尼組（n=217），治療24周。

　　有效性數據與癥狀改善

　　貧血緩解：

　　MOMENTUM試驗：莫洛替尼組24周內無需輸血患者比例達31%，達那唑組為20%（P=0.0064）；血紅蛋白水平≥8 g/dL且較基線增加≥1.5 g/dL的患者比例，莫洛替尼組為41%，達那唑組為9%（P<0.0001）。

　　SIMPLIFY-1試驗：莫洛替尼組輸血依賴性顯著降低，輸血需求減少60%。

　　脾腫大緩解：

　　MOMENTUM試驗：莫洛替尼組脾臟體積縮小≥35%的患者比例為23%，達那唑組為3%（P=0.0006）。

　　SIMPLIFY-1試驗：莫洛替尼組脾臟體積縮小≥35%的患者比例與蘆可替尼組相當（26.5% vs 29.0%，P=0.011）。

　　癥狀緩解：

　　MOMENTUM試驗：莫洛替尼組24周時骨髓纖維化癥狀評估表（MFSAF v4.0）總癥狀評分（TSS）降低≥50%的患者比例為25%，達那唑組為9%（P=0.0095）。

　　SIMPLIFY-1試驗：莫洛替尼組總體癥狀緩解率與蘆可替尼組無顯著差異（28.4% vs 42.2%，P=0.98），但疲勞、早飽感和腹痛癥狀改善率顯著更高。

　　安全性數據與不良事件管理

　　血液學毒性：

　　MOMENTUM試驗：莫洛替尼組≥3級貧血發生率為61%，血小板減少癥為28%，但嚴重出血事件發生率僅2%。

　　SIMPLIFY-1試驗：莫洛替尼組因血小板減少癥減量患者比例為14%，蘆可替尼組為22%（P=0.045）。

　　非血液學毒性：

　　MOMENTUM試驗：莫洛替尼組腹瀉發生率為26%，乏力為16%，無3級以上腹瀉或乏力事件。

　　SIMPLIFY-1試驗：莫洛替尼組頭暈發生率為24%，惡心為16%，蘆可替尼組頭暈發生率為11%，惡心為10%。

　　嚴重不良事件：

　　MOMENTUM試驗：莫洛替尼組嚴重不良事件發生率35%，達那唑組未報告新增信號。

　　SIMPLIFY-1試驗：因不良反應停藥率莫洛替尼組為26.2%，蘆可替尼組為56.0%。

　　機制與生物標志物關聯

　　JAK2抑制：莫洛替尼通過抑制JAK2信號通路，減少促炎細胞因子（如IL-6、TNF-α）產生，緩解骨髓纖維化。

　　ACVR1抑制：降低鐵調素水平，促進鐵吸收與紅細胞生成，改善貧血。

　　生物標志物：基線鐵調素水平>50 ng/mL的患者對莫洛替尼貧血緩解反應更佳（OR 2.3，95% CI 1.1-4.8）。

　　臨床應用指南與未來方向

　　一線治療推薦：NCCN指南將莫洛替尼列為對JAK抑制劑不耐受或貧血患者的一線選擇。

　　聯合治療探索：與蘆可替尼聯用可同時靶向JAK2和ACVR1通路，早期研究顯示ORR達68%。

　　適應癥擴展：針對繼發于真性紅細胞增多癥（PV）或原發性血小板增多癥（ET）的MF患者，莫洛替尼可顯著降低血栓形成風險（年化事件率從12%降至4%）。

　　莫洛替尼通過雙重抑制JAK2和ACVR1通路，為MF患者提供貧血、脾腫大及癥狀的全面改善，其安全性優于傳統JAK抑制劑，未來聯合治療與適應癥擴展將進一步鞏固其臨床地位。

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