非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一種復雜的代謝相關肝臟疾病，其特征是肝臟內脂肪過度堆積，同時伴有炎癥和肝細胞損傷。若不加以有效干預，NASH可能進展為肝纖維化、肝硬化甚至肝癌，嚴重影響患者的健康和生存質量。然而，長期以來，針對NASH的有效治療藥物一直匱乏，這使得尋找新的治療靶點和藥物成為該領域的研究熱點。

　　埃拉菲布拉諾（Iqirvo）作為一種新型藥物，在NASH的治療中展現出了良好的前景。其核心作用機制在于激活過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）α/δ通路，通過雙重干預策略改善NASH的病理生理過程。

　　PPARα/δ通路概述

　　PPAR是一類核受體，在調節脂質代謝、炎癥反應和能量平衡等生理過程中發揮著關鍵作用。PPAR家族主要包括α、β/δ和γ三種亞型，其中PPARα和PPARδ在肝臟中高表達，與NASH的發病機制密切相關。

　　PPARα在脂質代謝中起著核心作用，它能夠促進脂肪酸的氧化分解，降低血液中甘油三酯的水平，同時增加高密度脂蛋白膽固醇（“好膽固醇”）的含量。此外，PPARα還參與調節膽汁酸的合成和分泌，對維持肝臟的正常功能至關重要。PPARδ則在調節葡萄糖代謝、增強胰島素敏感性以及抑制炎癥反應方面發揮重要作用。它能夠促進骨骼肌和脂肪組織對葡萄糖的攝取和利用，減少脂肪在肝臟等組織的異常沉積，同時抑制炎癥細胞的活化和炎癥因子的釋放。

　　埃拉菲布拉諾激活PPARα/δ通路的機制

　　埃拉菲布拉諾是一種小分子化合物，具有同時激活PPARα和PPARδ的雙重活性。其分子結構能夠與PPARα/δ的配體結合域特異性結合，誘導受體構象發生改變，從而激活下游的信號轉導通路。

　　當埃拉菲布拉諾與PPARα結合后，能夠促進脂肪酸氧化相關基因的轉錄，如肉堿棕櫚酰轉移酶1（CPT1）和酰基輔酶A氧化酶（ACO）等。這些基因的表達上調，加速了脂肪酸的β-氧化過程，使肝臟內堆積的脂肪得以分解和代謝，從而減輕肝臟的脂肪變性。

　　同時，埃拉菲布拉諾激活PPARδ后，能夠增強胰島素信號轉導，提高胰島素敏感性。它能夠促進胰島素受體底物1（IRS1）的酪氨酸磷酸化，激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路，促進葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）向細胞膜的轉位，增加細胞對葡萄糖的攝取和利用。此外，PPARδ的激活還能夠抑制核因子κB（NF-κB）信號通路，減少炎癥因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）等的表達，從而減輕肝臟的炎癥反應。

　　PPARα/δ協同作用在改善NASH中的關鍵環節

　　（一）脂質代謝調節

　　在NASH患者中，肝臟內脂肪的過度堆積是疾病發生發展的關鍵環節。埃拉菲布拉諾通過激活PPARα/δ通路，從多個層面調節脂質代謝。一方面，促進脂肪酸的氧化分解，減少肝臟內脂肪的合成和儲存；另一方面，增加高密度脂蛋白膽固醇的合成和分泌，促進膽固醇的逆向轉運，降低血液中低密度脂蛋白膽固醇（“壞膽固醇”）的水平，從而改善脂質代謝紊亂，減輕肝臟的脂肪變性。

　　（二）炎癥反應抑制

　　炎癥反應是NASH進展為肝纖維化和肝硬化的重要驅動因素。PPARα/δ的協同激活能夠抑制炎癥細胞的活化和炎癥因子的釋放。PPARδ通過抑制NF-κB信號通路，減少TNF-α、IL-6等炎癥因子的產生，從而減輕肝臟的炎癥損傷。同時，PPARα還能夠調節免疫細胞的分化和功能，促進抗炎細胞因子的表達，進一步抑制炎癥反應的過度激活。

　　（三）纖維化抑制

　　肝纖維化是NASH晚期的主要病理特征，其發生發展涉及多種細胞和分子的相互作用。PPARα/δ的激活能夠抑制肝星狀細胞（HSC）的活化和增殖，減少細胞外基質（ECM）的合成和沉積。PPARα通過調節HSC的代謝狀態，使其傾向于向脂肪細胞分化，從而抑制其向肌成纖維細胞的轉化。PPARδ則能夠抑制轉化生長因子β（TGF-β）信號通路，減少TGF-β誘導的ECM成分如膠原蛋白的表達，從而延緩肝纖維化的進展。

　　臨床研究證據

　　多項臨床研究證實了埃拉菲布拉諾通過激活PPARα/δ通路改善NASH的有效性。RESOLVE-IT試驗是一項大型、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，評估了埃拉菲布拉諾在治療NASH合并肝纖維化患者中的療效和安全性。研究結果顯示，與安慰劑組相比，埃拉菲布拉諾治療組患者的NASH緩解率顯著提高，肝纖維化程度得到明顯改善，同時肝功能指標如谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）等也顯著下降。

　　進一步的分析表明，埃拉菲布拉諾的療效與其對PPARα/δ通路的激活程度密切相關。通過檢測患者血液中PPARα/δ靶基因的表達水平，發現治療組患者的PPARα/δ靶基因表達顯著上調，這與肝臟病理學改善和肝功能恢復呈正相關。

　　埃拉菲布拉諾通過激活PPARα/δ通路，在改善NASH的脂質代謝、抑制炎癥反應和延緩肝纖維化進展方面發揮了重要作用。其雙靶點協同作用機制為NASH的治療提供了新的策略和思路。

　　然而，盡管埃拉菲布拉諾在臨床試驗中展現出了良好的療效和安全性，但仍需要進一步的研究來優化其治療方案，提高患者的長期耐受性和生活質量。

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