FDA已接受并授予優(yōu)先審查新藥申請（NDA），尋求批準avutometinib（VS-6766）聯(lián)合defactinib（VS-6063）用于治療至少接受過1次全身治療且攜帶KRAS突變的復發(fā)性低級別漿液性卵巢癌成人患者。

　　根據(jù)《處方藥使用者付費法》，NDA的目標行動日期為2025年6月30日。值得注意的是，F(xiàn)DA預計不會召開咨詢委員會會議來討論該申請。

　　2期RAMP 201試驗（NCT04625270）的初步分析結(jié)果支持了NDA。在這項研究中，RAF/MEK和FAK抑制劑組合產(chǎn)生了持久的反應，并且在復發(fā)性KRAS突變低級別漿液性卵巢癌（LGSOC）患者中通常具有良好的耐受性。

　　此外，該文件還參考了1期FRAME試驗（NCT03875820）的數(shù)據(jù)，這是第一項針對復發(fā)性低級別漿液性卵巢癌聯(lián)合療法進行的研究。FRAME的研究結(jié)果還支持該療法先前于2021年獲得FDA針對該患者群體的突破性治療指定。

　　此外，avutometinib單獨使用或與defactinib聯(lián)合使用于2024年被FDA授予孤兒藥稱號，用于治療低級別漿液性卵巢癌患者。

　　RAMP 201試驗概述和關(guān)鍵數(shù)據(jù)

　　RAMP 201是一項多中心、隨機、開放標簽試驗，研究了avutometinib單獨使用以及與defactinib聯(lián)合使用對至少18歲經(jīng)組織學證實的低級別漿液性卵巢癌或腹膜癌患者的療效和安全性。患者在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中接受1種或多種全身治療后需要經(jīng)歷疾病進展或復發(fā)；根據(jù)RECIST 1.1標準，患有可測量的疾病；ECOG表現(xiàn)狀態(tài)為0或1；具有足夠的器官功能；并從與先前治療相關(guān)的毒性中恢復。

　　在該研究的A部分中，患者接受avutometinib作為單一療法或與defactinib聯(lián)合治療，以確定擴展的最佳劑量。在B和C部分中，以最佳劑量給予avutometinib加defactinib，確定為每周兩次3.2 mg avutometinib和每天兩次200 mg defactinib。值得注意的是，D部分入組的患者使用了較低劑量的方案。

　　該研究的主要終點是根據(jù)RECIST 1.1標準確認的總體緩解率（ORR）。關(guān)鍵的次要終點包括研究者評估的ORR、緩解持續(xù)時間（DOR）、疾病控制率（DCR）、無進展生存期（PFS）和總生存期。

　　在2024年國際婦科癌癥協(xié)會年會上提交的RAMP 201的更新數(shù)據(jù)顯示，在中位隨訪時間約為12個月時，avutometinib加defactinib的確診ORR為31%（95% CI，23%-41%），對總體人群中患有可測量疾病的可評估患者進行盲法獨立中央審查（n=109）。此外，中位DOR為3.1個月（此處原文中的95% CI，14.8-31.1顯然不合理，應為如其他數(shù)據(jù)般的范圍，但此處按原文保留，實際應修正），6個月DCR率為61%，中位PFS為12.9個月（95% CI，10.9-20.2）。

　　對于攜帶KRAS突變的患者（n=57），該組合的ORR為44%（95% CI，31%-58%）；對于KRAS野生型患者（n=52），該組合的ORR為17%（95% CI，8%-30%）。KRAS突變?nèi)后w和KRAS野生型群體的中位DOR分別為31.1個月（此處95% CI，14.8-31.1同樣不合理，但按原文保留）和9.2個月（95% CI，5.5-不可評估）。KRAS突變患者群體的6個月DCR率為70%，KRAS野生型群體為50%。KRAS突變?nèi)巳旱闹形籔FS為22個月（95% CI，11.1-36.6），KRAS野生型人群的中位PFS為12.8個月（95% CI，7.4-18.4）。

　　更新的安全數(shù)據(jù)顯示，不良反應（AE）導致10%的患者停止治療。沒有報告新的安全信號。常見的治療相關(guān)AE包括惡心（任何級別，67.0%；≥3級，2.6%）、腹瀉（58.3%；7.8%）和血肌酸磷酸激酶水平升高（60.0%；24.3%）。

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