腎癌作為一組異質(zhì)性的惡性腫瘤，其中多種亞型，包括Von Hippel-Lindau（VHL）突變的透明細胞腎細胞癌（ccRCC）、富馬酸水合酶（FH）和琥珀酸脫氫酶（SDH）缺陷型腎細胞癌（RCC）以及腎髓樣癌（RMC），均受到基因組不穩(wěn)定性的影響。臨床前模型研究已證實，聚ADP-核糖聚合酶抑制劑（PARPis）對這些亞型具有合成致死作用，并且PARPis與免疫檢查點阻斷劑（ICB）的聯(lián)合使用可能為既往治療過的晚期腎癌患者帶來額外的和/或協(xié)同的治療效果。

　　目的：本研究的目的是評估PARPi（Talazoparib）與ICB（Avelumab）聯(lián)合治療在難治性轉(zhuǎn)移性腎癌中的療效。

　　方法：我們開展了一項由研究者發(fā)起的單中心2期試驗，納入了兩個基因組特定的晚期腎癌隊列：（1）VHL突變的RCC患者，這些患者至少使用過一種ICB藥物和一種血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑；（2）FH或SDH缺陷型RCC患者，這些患者至少使用過一種ICB藥物或VEGF抑制劑，以及RMC患者，這些患者至少使用過一種化療藥物。患者每天口服1mg Talazoparib，并每14天靜脈注射800mg Avelumab，作為一個28天的治療周期。

　　主要終點：研究的主要終點是4個月時根據(jù)實體瘤免疫反應(yīng)評估標準（RECIST）的客觀緩解率（ORR）。次要終點包括無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）以及治療的安全性。

　　結(jié)果：第一組包括10名VHL突變的ccRCC患者，所有患者之前均接受過ICB治療。在這些患者中，ORR為0/9（一名患者因漏服劑量而無法評估）。該隊列中，有七名患者達到了疾病穩(wěn)定（SD）作為最佳反應(yīng)，中位PFS為3.5個月（95%置信區(qū)間[CI]為1.0, 3.9個月）。第二組包括8名患者，其中4例為FH缺陷型RCC，1例為SDH缺陷型RCC，3例為RMC。在該隊列中，有6名患者之前接受過ICB治療。患者的ORR同樣為0/8，兩名患者達到SD作為最佳緩解，中位PFS為1.2個月（95%CI為0.4, 2.9個月）。治療相關(guān)的不良事件中，最常見的是疲勞（61%）、貧血（28%）、惡心（22%）和頭痛（22%），且均為所有級別中的統(tǒng)計。3-4級不良事件有7項，無5級不良事件。

　　結(jié)論：本研究作為首項評估PARPi與ICB聯(lián)合治療晚期腎癌的臨床研究，結(jié)果顯示在多個基因組定義的轉(zhuǎn)移性RCC隊列或RMC中并未觀察到明顯的臨床獲益。盡管Talazoparib與Avelumab的組合治療在安全性方面表現(xiàn)良好，但對于特定類型的腎癌并未顯示出有效的治療效果。這一發(fā)現(xiàn)為未來的研究提供了重要的參考，提示我們需要進一步探索針對這些特定腎癌亞型的有效治療策略。

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