ADP核糖聚合酶（PARP）在DNA修復(fù)和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)中起重要作用。尼拉帕尼（MK4827）是一種口服的選擇性PARP-1和PARP-2抑制劑，能在缺乏BRCA和PTEN功能的基礎(chǔ)腫瘤模型中誘導(dǎo)致死性變化。為了評(píng)估尼拉帕尼的安全性、耐受性、最大耐受劑量、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征，以及抗腫瘤活性，Shahneen K Sandhu等來自英國(guó)腫瘤研究機(jī)構(gòu)的研究人員設(shè)計(jì)了相關(guān)研究，并將結(jié)果發(fā)表在Lancet Oncol的6月在線期刊上。

　　本研究為1期劑量遞增型研究，納入的受試者為晚期實(shí)體瘤患者，來自英國(guó)的一個(gè)研究分中心和美國(guó)的兩個(gè)研究分中心。受試者入組標(biāo)準(zhǔn)包括：年齡至少18歲、預(yù)期生存期大于12個(gè)月、東部腫瘤協(xié)作組織一般狀態(tài)分級(jí)小于等于2級(jí)、病情可接受評(píng)估、不適合接受任何現(xiàn)有治療、各臟器功能正常、至少在4周前停止任何具有抗腫瘤作用藥物的治療。

　　在研究的A部分中，每個(gè)隊(duì)列由3至6名BRCA1和BRCA2突變攜帶者組成，他們每日接受尼拉帕尼治療，劑量為30mg至400mg之間的10級(jí)遞增劑量，每21天為一個(gè)療程，以確定最大耐受劑量。在15名患者中進(jìn)行了最大劑量的增加以證實(shí)耐受性。在B部分中，進(jìn)一步探究了對(duì)鉑類藥物耐藥的高級(jí)別漿液性卵巢癌和前列腺癌患者的最大耐受劑量。

　　藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)評(píng)估通過采集患者的血標(biāo)本、循環(huán)腫瘤細(xì)胞和可選配對(duì)腫瘤活檢標(biāo)本進(jìn)行。采用常見毒性標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估治療帶來的毒性反應(yīng)，采用實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評(píng)估治療反應(yīng)。在前列腺癌患者中，采用循環(huán)腫瘤細(xì)胞和所獲得的腫瘤組織分析預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記，如PTEN表達(dá)缺失和ETS重組等。

　　在2008年9月15日至2011年1月14日期間，共納入了100名受試者，其中A部分60名，B部分40名。確定尼拉帕尼的最大耐受劑量為300mg/天。第一個(gè)療程中觀察到的劑量限制性毒性反應(yīng)包括3級(jí)疲勞、3級(jí)肺炎和4級(jí)血小板減少。常見的與治療相關(guān)的毒性反應(yīng)包括貧血、惡心、疲勞、血小板減少、厭食、中性粒細(xì)胞減少、便秘和嘔吐，大多為1級(jí)或2級(jí)。藥代動(dòng)力學(xué)特征與藥物劑量成比例，平均消除半衰期為36.4小時(shí)。藥效學(xué)分析證實(shí)，在劑量大于80mg/天時(shí)，PARP抑制可超過50%，在劑量超過60mg/天時(shí)即可觀察到抗腫瘤活性。

　　在攜帶有BRCA1或BRCA2突變的卵巢癌患者中，有40%出現(xiàn)RECIST部分應(yīng)答，而在攜帶有BRCA1或BRCA2突變的乳腺癌患者中，有50%出現(xiàn)RECIST部分應(yīng)答。在高級(jí)別漿液性卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌和前列腺癌患者中也觀察到了尼拉帕尼的抗腫瘤活性。在前列腺癌患者中，未觀察到PTEN表達(dá)或ETS重排與藥物抗腫瘤活性之間的相關(guān)性。

　　本研究結(jié)果表明，推薦在2期臨床研究中采用300mg/天的尼拉帕尼劑量，該劑量下患者耐受性良好。應(yīng)進(jìn)一步在具有同源重組DNA修復(fù)缺陷的遺傳性和散發(fā)腫瘤患者中對(duì)尼拉帕尼進(jìn)行評(píng)價(jià)，并探究其對(duì)腫瘤中PARP介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄的影響。

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