ADP核糖聚合酶（PARP）在DNA修復(fù)和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)中扮演關(guān)鍵角色。尼拉帕尼（MK4827）是一種口服的選擇性PARP-1和PARP-2抑制劑，能在缺乏BRCA和PTEN功能的基礎(chǔ)腫瘤模型中誘導(dǎo)致死性變化。為了全面評估尼拉帕尼的安全性、耐受性、最大耐受劑量、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特征，以及其在腫瘤中的抗活性，英國腫瘤研究結(jié)構(gòu)的Shahneen K Sandhu等開展了一項研究，并將結(jié)果發(fā)表在Lancet Oncol的6月在線期刊上。

　　這是一項1期劑量遞增型研究，納入了來自英國一個研究分中心和美國兩個研究分中心的晚期實體瘤患者。患者入組標準包括：年齡至少18歲、預(yù)期生存期超過12個月、東部腫瘤協(xié)作組織一般狀態(tài)分級不超過2級、病情可評估、不適合接受現(xiàn)有治療、各臟器功能正常，以及至少在4周前停止了任何抗腫瘤藥物治療。

　　在研究的A部分，每個隊列由3至6名BRCA1和BRCA2突變攜帶者組成，他們每日接受尼拉帕尼治療，劑量為30mg至400mg之間的10級遞增劑量，每21天為一個療程，以確定最大耐受劑量。在15名患者中，進行了最大劑量的增加以驗證耐受性。在B部分，研究者進一步探究了在對鉑類藥物耐藥的高級別漿液性卵巢癌和前列腺癌患者中，尼拉帕尼的最大耐受劑量。

　　研究期間，共納入了100名受試者，其中A部分60名，B部分40名。研究確定，300mg/天是尼拉帕尼的最大耐受劑量。在第一個療程中，觀察到的劑量限制性毒性反應(yīng)包括3級疲勞、3級肺炎和4級血小板減少。常見的與治療相關(guān)的毒性反應(yīng)大多為1級或2級，包括貧血、惡心、疲勞、血小板減少等。藥代動力學(xué)特征與藥物劑量成比例，平均消除半衰期為36.4小時。藥效學(xué)分析證實，在劑量大于80mg/天時，PARP抑制可超過50%，在劑量超過60mg/天時即可觀察到抗腫瘤活性。

　　在攜帶BRCA1或BRCA2突變的卵巢癌患者中，有40%出現(xiàn)RECIST部分應(yīng)答，在攜帶相同突變的乳腺癌患者中，有50%出現(xiàn)RECIST部分應(yīng)答。此外，在高級別漿液性卵巢癌、非小細胞肺癌和前列腺癌患者中，也觀察到了尼拉帕尼的抗腫瘤活性。然而，在前列腺癌患者中，并未觀察到PTEN表達或ETS重排與藥物的抗腫瘤活性之間存在相關(guān)性。

　　綜上所述，本研究結(jié)果推薦在2期臨床研究中采用300mg/天的尼拉帕尼劑量，該劑量下患者耐受性良好。

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