托沃拉非尼Tovorafenib(OJEMDA) 是一種每周一次口服、選擇性、腦滲透性 II 型 RAF 激酶抑制劑，治療兒科低級別神經膠質瘤 ( pLGG）和實體瘤。大多數兒科低級別神經膠質瘤的 MAPK 通路發(fā)生改變，例如 BRAF 突變或 BRAF 融合，從而導致異常的細胞內信號傳導。 托沃拉非尼Tovorafenib是突變型 BRAF V600E、野生型 BRAF 和野生型 CRAF 激酶以及 BRAF 融合體的抑制劑。 2024年4月，托沃拉非尼Tovorafenib在美國首次獲得批準，用于治療年齡≥6個月、攜帶BRAF融合或重排或BRAF V600突變的復發(fā)或難治性pLGG患者。根據正在進行的關鍵 2 期 FIREFLY-1 研究中該人群所達到的緩解率和緩解持續(xù)時間，該適應癥獲得了加速批準。托沃拉非尼Tovorafenib的臨床開發(fā)正在全球許多國家進行。本文總結了托沃拉非尼Tovorafenib開發(fā)過程中的里程碑，這些里程碑導致首次批準用于具有激活 BRAF 改變的復發(fā)或難治性 兒科低級別神經膠質瘤。

　　托沃拉非尼Tovorafenib(OJEMDA) 治療兒科低級別神經膠質瘤 (pLGG)

　　· 藥物名稱：托沃拉非尼Tovorafenib，商品名OJEMDA

　　· 適應癥：用于治療6個月及以上患有復發(fā)性或難治性兒童低級別神經膠質瘤（pLGG）的患者，這些患者攜帶BRAF融合或重排或BRAF V600突變。

　　· 批準機構：美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）

　　· 批準時間：2024年4月24日

　　臨床試驗數據（基于FIREFLY-1試驗）

　　· 試驗類型：國際性、多中心、單臂II期臨床試驗

　　· 患者人數：共招募了137名患者，其中77名用于療效分析（Arm 1），60名用于安全性分析（Arm 2）

　　· 主要療效終點：

　　· 根據RANO-HGG標準，總體緩解率（ORR）為67%（95% CI: 54–78），包括12名（17%）完全緩解（CR）和34名（49%）部分緩解（PR）的患者。

　　· 臨床獲益率（CBR）為93%。

　　· 在攜帶BRAF融合的腫瘤患者中，ORR為69%（95% CI: 56–81）；在攜帶BRAF V600E突變的腫瘤患者中，ORR為50%（95% CI: 19–81）。

　　· 次要療效終點：

　　· 緩解持續(xù)時間（DOR）中位數為16.6個月（95% CI: 11.6–NR）。

　　· 反應時間（TTR）中位數為3.0個月。

　　· 在13%（n=9）的患者中，初始PR隨著持續(xù)治療而轉為CR。

　　· 安全性數據：

　　· 大多數不良事件為1級或2級，最常見的副作用包括頭發(fā)顏色改變（71%）、疲勞（50%）和嘔吐（43%）。

　　· 約63%的患者出現了三級以上的不良事件，其中最常見的包括肌酸激酶升高（12%）、貧血（11%）和斑丘疹性皮疹（8%）。

　　· 有7%的患者因不良反應導致停藥。

　　后續(xù)研究

　　· FIREFLY-2/LOGGIC試驗：一項3期隨機臨床試驗，正在評估托沃拉非尼Tovorafenib作為與化療相比的潛在一線療法，用于治療年齡為6個月至25歲的pLGG患者。

　　托沃拉非尼Tovorafenib作為一種新型的II型RAF抑制劑，為治療攜帶BRAF融合或重排以及BRAF V600突變的復發(fā)性或難治性pLGG患者提供了新的治療選擇。其II期臨床試驗（FIREFLY-1）顯示出了顯著的療效和良好的安全性，盡管在長期使用中仍存在一些挑戰(zhàn)。此外，托沃拉非尼Tovorafenib還在其他實體瘤的治療中展現出潛力，但具體數據和結果尚需進一步研究和驗證。

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