間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排是非小細胞肺癌（NSCLC）的一種重要致癌驅動因素。布格替尼（Brigatinib，AP26113）是一種在研的ALK抑制劑，對克唑替尼Crizotinib和其他ALK抑制劑耐藥的ALK突變體具有顯著的臨床前活性。本研究旨在評估布格替尼在晚期惡性腫瘤患者，特別是ALK重排的非小細胞肺癌患者中的作用。

　　研究納入了晚期ALK重排非小細胞肺癌的成人患者，以及那些現有療法難以治愈或沒有治愈方法的疾病患者。在試驗的初始劑量遞增第1階段，患者接受了每日總劑量30-300mg的口服布格替尼治療（根據標準3+3設計）。第一階段的主要終點是確定推薦的第二階段劑量。在第2期擴展階段，評估了三種口服每日一次的方案：90mg、180mg和180mg（以90mg導入7天）；另有一名患者每天服用兩次90毫克。將第二階段的患者分為五個隊列：未使用ALK抑制劑的ALK重排非小細胞肺癌（隊列1）、克唑替尼Crizotinib治療的ALK重排非小細胞肺癌（隊列2）、EGFRT790M陽性非小細胞肺癌且對一種既往EGFR酪氨酸激酶抑制劑耐藥（隊列3）、布格替尼靶點異常的其他癌癥（隊列4），以及未接受過克唑替尼Crizotinib或經克唑替尼Crizotinib治療的ALK重排非小細胞肺癌，伴有活動性、可測量的顱內CNS轉移（隊列5）。

　　研究共招募了137名患者（其中79名[58%]患有ALK重排的非小細胞肺癌），所有患者都接受了治療。在劑量遞增過程中，觀察到的劑量限制性毒性包括3級丙氨酸氨基轉移酶升高（每日240mg）和4級呼吸困難（每日300mg）。最初選擇180mg每日一次的劑量作為2期推薦劑量；然而，還在第2階段評估了另外兩種治療方案（90mg每日一次和180mg每日一次，7天導入期為90mg）。

　　治療結果顯示，隊列1中的4名患者全部（100%[95% CI 40-100]）獲得了客觀緩解；隊列2中的42名患者中有31名（74%[58-86]）出現客觀緩解；隊列3中沒有患者（1名）出現客觀緩解；隊列4中的18人有3人（17%[4-41]）出現客觀緩解；隊列5中的6人有5人（83%[36-100]）出現客觀緩解。在71名既往接受克唑替尼Crizotinib治療的ALK重排非小細胞肺癌患者中，有51名（72%[60-82]）患者出現客觀緩解（其中44名[62%(50-73)]出現客觀緩解）。所有8名未接受克唑替尼Crizotinib治療的ALK重排非小細胞肺癌患者均獲得了確認的客觀緩解（100%[63-100]）。隊列5中的6名患者中有3名（50%[95% CI 12-88]）出現顱內反應。

　　在所有劑量中，最常見的3-4級治療引起的不良事件是脂肪酶濃度升高（137例中有12例[9%]）、呼吸困難（8例[6%]）和高血壓（7例[5%]）。至少5%的患者報告的嚴重治療相關不良事件（不包括腫瘤進展）包括呼吸困難（10例[7%]）、肺炎（9例[7%]）和缺氧（7例[5%]）。有16名（12%）患者在治療期間或最后一次服用布格替尼后31天內死亡，其中包括8名死于腫瘤進展的患者。

　　布格替尼在接受克唑替尼Crizotinib治療和未接受克唑替尼Crizotinib治療的ALK重排非小細胞肺癌患者中均顯示出良好的臨床活性，并且具有可接受的安全性。這些結果支持其進一步發展為晚期ALK重排非小細胞肺癌患者的潛在新治療選擇。一項針對克唑替尼Crizotinib耐藥ALK重排非小細胞肺癌患者的隨機2期試驗正在前瞻性評估該試驗2期部分所評估的兩種治療方案的安全性和有效性（即90毫克每天一次和180毫克每天一次，為期7天導入90毫克）。

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