阿西米尼Asciminib，作為一種變構抑制劑，能夠特異性地結合BCR-ABL1蛋白的肉豆蔻酰位點，其獨特機制在于可以將BCR-ABL1鎖定為非活性構象，這一機制與其他所有ABL激酶抑制劑截然不同。值得注意的是，阿西米尼Asciminib不僅能針對天然BCR-ABL1，還能作用于突變的BCR-ABL1，包括難以對付的T315I守門人突變體。然而，關于阿西米尼Asciminib在費城染色體陽性白血病患者中的安全性和抗白血病效果，目前尚缺乏深入了解。

　　為了探索這些問題，我們進行了一項1期劑量遞增研究，共招募了141名處于慢性期的患者和9名處于加速期的慢性粒細胞白血病（CML）患者。這些患者均對至少兩種先前的ATP競爭性酪氨酸激酶抑制劑（TKI）產生了耐藥性或出現無法接受的副作用。研究的主要目標是確定阿西米尼Asciminib的最大耐受劑量或推薦劑量。阿西米尼Asciminib以每天一次或兩次的頻率進行給藥，劑量范圍從10mg到200mg。患者的中位隨訪時間為14個月。

　　參與研究的患者之前已經歷過大量的治療；在150名患者中，有105名（占70%）曾接受過至少三種TKI的治療。在研究過程中，我們并未觀察到阿西米尼Asciminib的最大耐受劑量。對于慢性期CML患者，92%（34名）出現血液學復發的患者實現了完全血液學緩解；而在基線時未獲得完全細胞遺傳學反應的患者中，有54%（31名）最終獲得了該反應。在可評估的患者中，有48%在12個月內達到或維持了主要分子緩解，其中被認為對普納替尼具有耐藥性或出現不可接受的副作用的患者中，有57%（8/14）達到了這一目標。特別值得一提的是，在基線時攜帶T315I突變的患者中，有28%（5名）在12個月內實現或維持了主要分子緩解。臨床反應的持久性也令人印象深刻，44名患者中有40名維持了主要分子學反應。

　　在安全性方面，劑量限制性毒性作用主要包括脂肪酶水平的無癥狀升高和臨床胰腺炎。常見的不良事件有疲勞、頭痛、關節痛、高血壓和血小板減少。

　　綜上所述，阿西米尼Asciminib對于經過多次治療且對TKI產生耐藥性或出現不可接受的副作用的CML患者顯示出顯著療效，這包括對普納替尼治療失敗且攜帶T315I突變的患者。

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