尼洛加司他Nirogacestat，作為一種靶向γ分泌酶抑制劑，已在美國獲得批準(zhǔn)，用于治療患有進(jìn)展性硬纖維瘤的成人患者。然而，在研究過程中，我們發(fā)現(xiàn)卵巢毒性（OT）成為具有生殖潛力的女性（FORP）的一個(gè)安全警示信號。

　　在本研究中，患者被隨機(jī)分配，每天兩次口服150毫克的尼洛加司他Nirogacestat或安慰劑，以28天為一個(gè)治療周期。我們通過異常的生殖激素值或圍絕經(jīng)期癥狀（或兩者兼有）來確定FORP中的OT情況。為了評估OT的解決情況，我們對患者進(jìn)行了不良事件隨訪。此外，我們還進(jìn)行了事后分析，包括月經(jīng)恢復(fù)情況和卵泡刺激素（FSH）是否恢復(fù)至正常范圍（WNL，即≤20.4 mIU/mL）。

　　在92名隨機(jī)分配的女性中，我們確定了73名屬于FORP的安全人群（其中36名接受尼洛加司他Nirogacestat治療，37名接受安慰劑治療）。結(jié)果顯示，接受尼洛加司他Nirogacestat治療的患者中有75%（即36人中的27人）出現(xiàn)了OT，而安慰劑組中無一例出現(xiàn)OT。截至2022年10月24日，研究人員報(bào)告稱，78%（27名患者中的21名）的OT情況已經(jīng)得到緩解，中位OT持續(xù)時(shí)間為19.1周。

　　值得注意的是，所有11名停止使用尼洛加司他Nirogacestat治療的患者（100%）均在治療結(jié)束后實(shí)現(xiàn)了OT的緩解；其中，九名有可用月經(jīng)信息的患者全部恢復(fù)了月經(jīng)，八名患者在最后一次報(bào)告的評估中顯示FSH已恢復(fù)至正常范圍。而在繼續(xù)使用尼洛加司他Nirogacestat的患者中，14例中有10例（71%）報(bào)告了OT的緩解；這10名患者均經(jīng)歷了月經(jīng)恢復(fù)，其中7名患者的FSH也恢復(fù)至正常范圍。另外兩名患者失訪。

　　綜上所述，大多數(shù)接受尼洛加司他Nirogacestat治療的FORP患者都經(jīng)歷了OT，但其中大多數(shù)患者的OT情況都得到了緩解，包括所有停止治療的患者。這一發(fā)現(xiàn)表明，由尼洛加司他Nirogacestat引起的OT可能是暫時(shí)的，隨著治療的停止或持續(xù)，患者的卵巢功能有望逐漸恢復(fù)。

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