除了經(jīng)典的耐藥機(jī)制外，受體酪氨酸蛋白激酶AXL是EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中對(duì)第三代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）奧希替尼耐藥的主要機(jī)制。開(kāi)發(fā)一種有效的AXL抑制劑對(duì)于奧希替尼在臨床應(yīng)用中非常重要。

　　在這項(xiàng)研究中，我們?cè)u(píng)估了第二代間變性淋巴瘤激酶 （ALK）-TKI brigatinib 作為一種新型 AXL 抑制劑在克服 AXL 激活誘導(dǎo)的對(duì)奧希替尼的獲得性耐藥性方面的療效。我們建立了AXL過(guò)表達(dá)NSCLC細(xì)胞系，并對(duì)包含510種抗腫瘤藥物的小分子化學(xué)文庫(kù)進(jìn)行了高通量篩選。我們發(fā)現(xiàn)brigatinib有效抑制AXL表達(dá)，brigatinib（0.5μM）在體外AXL介導(dǎo)的奧希替尼耐藥NSCLC細(xì)胞系中顯著增強(qiáng)了osimertinib（1μM）的抗腫瘤功效。我們證明了brigatinib具有結(jié)合AXL激酶蛋白并進(jìn)一步抑制其在NSCLC細(xì)胞系中的下游途徑的潛在能力。此外，我們發(fā)現(xiàn)布格替尼可能通過(guò)增加 AXL 的 K48 連接泛素化和促進(jìn) HCC827OR 細(xì)胞和 PC-9OR 細(xì)胞中的 AXL 降解來(lái)降低 AXL 表達(dá)。在AXL高表達(dá)奧希替尼耐藥的PC-9OR和HCC827OR細(xì)胞來(lái)源的異種移植小鼠模型中，給予奧希替尼（10 mg·kg-1·d-1）單獨(dú)服用3周無(wú)效果，給予布格替尼（25 mg·kg-1·d-1）單獨(dú)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)造成輕微抑制;而奧希替尼和布格替尼的聯(lián)合使用導(dǎo)致腫瘤明顯縮小。

　　由此，我們得出結(jié)論，brigatinib可能是一種很有前途的臨床策略，可以提高奧希替尼在AXL介導(dǎo)的奧希替尼耐藥NSCLC患者中的療效。

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