Erdafitinib（Balversa）是FDA唯一批準(zhǔn)的治療FGFR2/3突變的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的靶向藥物。本研究詳細(xì)描述了FGFR突變的尿路上皮癌的遺傳圖譜，以及Erdafitinib在真實(shí)臨床中的應(yīng)用效果，包括其在治療過程中的基因組演變。

　　研究我們將前瞻性收集的臨床數(shù)據(jù)與機(jī)構(gòu)基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，以全面分析FGFR2/3突變的尿路上皮癌的特征。為了進(jìn)一步探索Erdafitinib的耐藥機(jī)制，我們對部分患者進(jìn)行了前瞻性無細(xì)胞（cf）DNA評估。

　　研究在研究中，我們發(fā)現(xiàn)FGFR3突變在非肌肉侵襲性患者中的比例為39%（199/504），在肌肉侵襲性患者中的比例為14%（75/526），在局部上尿路患者中的比例為43%（81/187）。這些突變均預(yù)示對Erdafitinib的敏感性。在26%（59/228）的轉(zhuǎn)移性樣本中也發(fā)現(xiàn)了此類突變。特別值得注意的是，我們發(fā)現(xiàn)了一名具有潛在致敏性FGFR2融合的患者。在對比27個具有原發(fā)腫瘤和異時轉(zhuǎn)移的FGFR3突變病例時，我們發(fā)現(xiàn)7個配對標(biāo)本（26%）的FGFR3狀態(tài)存在不一致性。Erdafitinib的治療緩解率為40%，但中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別僅為2.8個月和6.6個月（n=32）。此外，劑量減少（38%，12/32）和中斷（50%，16/32）的情況相當(dāng)常見。在cfDNA檢測中，我們發(fā)現(xiàn)了可能與耐藥相關(guān)的突變，涉及TP53（n=5）、AKT1（n=1）以及第二位點(diǎn)的FGFR3突變（n=2）。

　　研究FGFR3突變在尿路上皮癌中具有較高的發(fā)生率，而FGFR2突變則相對少見。原發(fā)性腫瘤與轉(zhuǎn)移性腫瘤之間FGFR3突變狀態(tài)的不一致性是一個常見問題，這引發(fā)了對僅依賴存檔的原發(fā)性腫瘤測序來指導(dǎo)Erdafitinib治療選擇的擔(dān)憂。Erdafitinib的治療反應(yīng)通常較為短暫，并且其劑量常受到毒性的限制。在cfDNA中檢測到的FGFR3、AKT1和TP53突變可能是Erdafitinib獲得性耐藥的重要機(jī)制。

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