根據2024年婦科腫瘤學會（SGO）女性癌癥年會上公布的數據，一項針對預先治療的低級別漿液性卵巢癌（LGSOC）患者的2期臨床試驗（ENGOT-ov60/GOG-3052/RAMP 201 A部分；NCT04625270）顯示，使用avutometinib（前稱VS-6766）聯合defactinib治療后，患者出現緩解。在這項研究中，近一半（45%；n=13；95% CI，26%-46%）的患者（n=29）實現了確認的總體緩解率（ORR）。特別值得注意的是，在KRAS突變的患者亞群（n=15）中，ORR達到了60%，而在KRAS野生型疾病患者（n=14）中，ORR為29%。此外，在接受這種聯合治療的患者中，有86%的患者觀察到了腫瘤的縮小。

　　對于之前接受過MEK抑制劑治療的患者，其中有四分之三的患者出現了確認的緩解，這是一個非常顯著的結果。在13名疾病穩定（SD）的患者中，有10名患者的腫瘤實現了縮小，其中6名患者的腫瘤大小至少縮小了15%。距最后一次治療的中位時間為1.84個月。

　　這些SD患者的最后一線治療包括化療（n=2）、貝伐單抗（Avastin）加化療（n=2）、激素治療（n=7）、MEK抑制劑（n=1）和依維莫司（Follower；n=1）。研究的主要負責人，同時也是皇家馬斯登NHS基金會信托基金婦科腫瘤科顧問和研究負責人、倫敦癌癥研究所女性癌癥教授的Susana N. Banerjee及其同事在演示文稿中指出：“在大多數患者中觀察到腫瘤消退，包括那些疾病穩定或進展且接受最后一線治療（包括之前使用MEK抑制劑）的患者�！�

　　LGSOC是一種罕見的癌癥，通常由RAS/MAPK通路改變引起，占上皮性卵巢癌新發病例的不到10%。目前，這種疾病的治療方法產生的客觀緩解率（ORR）范圍為0%至26%，存在巨大的未滿足需求。這正是激發研究者們使用新型口服RAF/MEK抑制劑avutometinib進行進一步研究的原因。該藥物不僅針對MEK激酶活性，還同時防止上游RAF補償性重新激活MEK。與此同時，聯合使用的defactinib是FAK的抑制劑，FAK是一種已知可促進多種抗癌藥物耐藥性的信號通路。

　　在之前的1期FRAME研究（NCT03875820）中，avutometinib和defactinib的組合已經進行了評估，并支持該方案在2021年獲得FDA突破性治療指定。這為當前的RAMP 201研究鋪平了道路。

　　當前的分析包含了RAMP 201聯合治療組患者的數據，數據截止日期為2023年4月6日。在這項亞組分析中，根據既往全身治療和最佳反應對患者結果進行了專門評估，特別是在轉移/復發情況下的最近既往治療。對經歷過SD的患者和之前接受過MEK抑制劑治療的患者的聯合治療結果進行了進一步分析。

　　該研究包括四個部分，選擇階段（A部分）；擴展階段（B部分）；組合擴展階段（C部分）；和低劑量組合擴展（D部分）。復發或轉移性疾病的最后一線治療反應不佳的患者中，43.5%的患者通過聯合用藥實現了完全緩解（CR）或部分緩解（PR）。這些患者的最后一線治療包括化療、貝伐單抗、激素治療等。自上次治療以來的中位時間為2.7個月。在23名患者中，有2名在復發或轉移性疾病中通過最近一次治療獲得了CR或PR。值得注意的是，在之前曾暴露于RAMP 201 A部分的MEK抑制劑的患者中，1名患者實現了SD，3名患者獲得了PR。

　　在接受聯合治療的患者中，無論之前接受過1至3種治療還是4種或更多治療的患者，3級或以上治療引起的不良反應（TEAE）的發生率都是一致的。常見的TEAE包括惡心、腹瀉、血肌酸磷酸激酶升高、周圍水腫等。

　　基于這些數據，國際驗證性3期GOG-3097/ENGOT-ov81/NCRI/RAMP 301試驗已經啟動，旨在進一步研究avutometinib和defactinib與標準護理化療或激素療法在復發性LGSOC中的比較。該研究的關鍵主要終點是根據RECIST v1.1標準的PFS，次要終點包括總生存期、ORR等。在初步分析中，將對KRAS突變LGSOC和所有復發性LGSOC病例進行分層評估。

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