根據在2024年SGO婦女癌癥年會上公布的1/2期PYNACLE研究（NCT04585750）的數據，新型藥物Rezatapopt（PC14586）在攜帶TP53 Y220C突變的晚期卵巢癌患者中顯示出初步的顯著療效。這項研究為這類患者提供了新的治療希望。

　　Rezatapopt是一種新型的p53重激活劑，它可以選擇性地結合突變的p53 Y220C蛋白，并恢復其野生型活性。在PYNACLE研究中，當以1150mg每日一次至1500mg每日兩次的有效劑量范圍給藥時，Rezatapopt在基線時患有可測量疾病且至少進行過1次基線后評估的晚期卵巢癌患者中展現出了良好的療效。

　　具體而言，在接受治療的15名患者中，有7名患者出現了部分緩解（PR），另外7名患者病情穩定（SD）。同時，共有6名患者出現了CA125緩解，其中5名患者的放射學結果為PR，1名患者為SD。值得一提的是，這些患者的中位緩解持續時間（DOR）達到了7個月，顯示了Rezatapopt在延長患者生存期方面的潛力。

　　紐約紀念斯隆·凱特琳癌癥中心的婦科腫瘤學家和早期藥物開發專家Alison Schram醫學博士在報告中指出：“Rezatapopt在接受過多次治療的TP53 Y220C突變卵巢癌患者中顯示出良好的療效。該藥物在總體人群和卵巢癌患者中具有良好的安全性。”

　　TP53突變在卵巢癌患者中相當常見，約70%的卵巢癌患者攜帶這種突變。在高度漿液性卵巢癌患者中，這一比例甚至更高，超過96%。而TP53 Y220C是卵巢癌中最常見的熱點突變之一，發生在約2.9%的卵巢癌患者中。因此，針對這一突變的治療策略對于改善這部分患者的預后具有重要意義。

　　PYNACLE研究招募了攜帶TP53 Y220C突變的局部晚期或轉移性實體瘤患者，通過新一代測序技術對突變進行鑒定。在該研究中，Rezatapopt的評估劑量范圍涵蓋了多個劑量水平，旨在確定最大耐受劑量、推薦的2期劑量（RP2D），并評估藥物的安全性和耐受性。同時，研究還檢查了藥物的初步療效、藥代動力學特征以及生物標志物分析和藥效學評估等探索性目標。

　　截至2023年9月5日的數據截止日，共有67名患者入組了有效劑量范圍的研究，其中包括22名卵巢癌患者。在這些患者中，Rezatapopt展現出了顯著的療效。研究人員根據RECIST v1.1標準通過研究者評估檢查了ORR，并發現血清CA-125反應在相隔4周的2個獨立時間點下降超過50%。同時，研究還對整個人群和卵巢癌患者子集的不同腫瘤類型和有效劑量范圍內的安全性進行了檢查。

　　PYNACLE研究的早期數據已在之前的國際會議上公布，結果顯示當以每天2000mg的RP2D給予Rezatapopt時，在可評估的TP53 Y220C突變實體瘤患者中，ORR達到了38%，涵蓋了多種類型的癌癥，包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、小細胞肺癌和子宮內膜癌。

　　在SGO年會上，Schram分享了關于卵巢癌子集的詳細數據。這些患者的中位年齡為66歲，大多數為白人，且體能狀態良好。大多數患者患有高級別漿液性卵巢癌，并且大多數在基線時具有可測量的疾病。值得注意的是，沒有患者出現種系TP53 Y220C改變，約三分之一的患者患有同源重組缺陷陽性疾病。此外，大多數患者之前接受過多次全身治療，且多數患有鉑類耐藥疾病。

　　盡管如此，Rezatapopt在這些患者中仍展現出了顯著的療效。大多數患者的腫瘤都出現了一定程度的縮小，并且一些患者在數據截止時仍在接受治療。這表明Rezatapopt可能具有持久的療效，并為這些患者提供了新的治療選擇。

　　在安全性方面，Rezatapopt也表現出了良好的耐受性。在總人群中，大多數患者出現了治療相關的不良反應，但大多數為1級或2級，即輕微至中度的不良反應。常見的不良反應包括惡心、嘔吐、血肌酐升高等，但嚴重不良反應的發生率相對較低。這些結果表明，Rezatapopt在晚期卵巢癌患者中的安全性是可以接受的。

　　綜上，Rezatapopt作為一種新型的p53重激活劑，在攜帶TP53 Y220C突變的晚期卵巢癌患者中展現出了初步的顯著療效和良好的安全性。這一研究結果為這類患者提供了新的治療策略和希望，有望改善他們的預后和生活質量。

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