隨著酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的問世，特別是那些靶向BCR::ABL1的藥物，慢性粒細胞白血病（CML）患者的生存期已接近普通人群。對于新診斷為慢性期（CP）的CML患者，多種ATP競爭性的TKI被批準作為一線（1L）治療藥物，其中包括第一代的伊馬替尼和第二代的博舒替尼、達沙替尼及尼羅替尼。盡管這些藥物都通過相同的機制起作用，但它們的靶標特征、分子反應（MR）率及安全性卻各有千秋。第二代TKI在緩解率上雖相仿，但都優于伊馬替尼，5年主要分子緩解（MMR；BCR::ABL1 IS ≤0.1%）率分別介于74%至77%與60%至65%之間。然而，即便采用了這些治療方法，仍有大約35%至40%的患者在5年內需要改變治療方案。

　　阿西米尼是一種新穎的BCR::ABL1抑制劑，其獨特之處在于專門作用于ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP），這為其帶來了全新的作用機制。與ATP競爭性TKI不同，后者因靶向高度相似的ATP結合位點而可能抑制其他激酶；阿西米尼則對ABL激酶顯示出高度的特異性。鑒于其他蛋白質的肉豆蔻酰口袋結構差異顯著，阿西米尼與它們的結合可能性極低。

　　阿西米尼在多項臨床試驗中表現出了令人矚目的療效和安全性。在一項涉及先前接受過兩種TKI治療的CML-CP患者的III期臨床試驗，以及另一項面向CML-CP/加速期患者的I期臨床試驗中（無論是否攜帶T315I突變，且接受過≥2次或≥1次的前TKI治療），阿西米尼均顯示出良好的治療效果。在I期首次人體劑量探索研究中，對于無BCR::ABL1 T315I突變的CML-CP患者，6個月和12個月內的MMR率分別達到了37%和48%。雖然所有參與研究的患者都至少經歷了一次不良事件（AE），但最常見的AE如疲勞、頭痛和脂肪酶水平升高，并未對治療構成重大障礙。研究的中位隨訪時間為59周，僅有22%的患者終止了研究，其中因AE而終止的患者比例更低，僅為6%。

　　在關鍵的III期ASCEMBL研究中，與每日一次500mg的博舒替尼相比，40mg每日兩次的阿西米尼治療方案在第24周和第96周時產生了更高的MMR率。更值得一提的是，使用阿西米尼的患者中有更多人達到了深度分子緩解；具體而言，在第96周時，分別有17.2%和10.8%的阿西米尼組患者達到了分子緩解4（MR 4；BCR::ABL1 IS ≤0.01%）和分子緩解4.5（BCR::ABL1 IS ≤0.0032%），而這一比例在接受博舒替尼治療的患者中分別為10.5%和5.3%。在安全性方面，雖然阿西米尼組中有89.7%的患者經歷了至少一次AE，但最常見的AE如血小板減少癥、中性粒細胞減少癥和頭痛，大多數都是可控的。相比之下，博舒替尼組的患者經歷的AE更為頻繁和嚴重。值得注意的是，因AE而中止治療的患者比例在阿西米尼組中僅為7.7%，遠低于博舒替尼組的26.3%。

　　基于這些令人鼓舞的研究結果，阿西米尼于2021年獲得了美國FDA的批準，并作為新的治療選擇被納入了國家綜合癌癥網絡指南。對于費城染色體陽性的成人CML-CP患者，推薦的劑量為40mg每日兩次或80mg每日一次；而對于那些攜帶T315I突變且之前接受過至少兩種TKI治療的患者，則推薦每日兩次、每次200mg的劑量。

　　值得一提的是，阿西米尼的仿制藥已由老撾的Lucius制藥公司生產并在老撾上市，這無疑將為更多患者提供更為經濟的治療選擇。

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