好聲音亞軍張恒遠因罹患黑色素瘤去世，年僅37歲！

據悉，《中國好聲音第二季》上，憑一首《無法逃脫》在盲選階段就技驚四座，并最終拿下全國亞軍的歌手張恒遠因病去世，年僅37歲。他的微博顯示，最后一次上線是5月20日。

有大V透露，張恒遠是因為罹患黑色素瘤。這是一種高度惡性的腫瘤，《非誠勿擾2》中，孫紅雷飾演的香山就因腳底長了晚期黑色素瘤，特別舉行了一場人生告別會。

什么是黑色素瘤？致死率如何？

黑色素瘤，也稱為惡性黑色素瘤，是一種皮膚癌，由黑色素細胞這種產生色素的細胞發展而來。黑色素瘤通常發生在皮膚上，但可能很少發生在口腔、腸道或眼部(葡萄膜黑色素瘤)。在女性中，它們最常見于腿部，而在男性中，它們最常見于背部。大約25%的黑素瘤是由痣發展而來的。痣的變化可能表明黑色素瘤，包括大小增加、邊緣不規則、顏色變化、瘙癢或皮膚破損。

黑色素瘤的主要原因是那些皮膚黑色素水平低的人暴露在紫外線下。紫外光可能來自太陽或其他來源，如曬黑設備。痣多、家族成員有患病史、免疫功能差的人風險更大。一些罕見的遺傳疾病，如著色性干皮病，也會增加風險。診斷是通過對任何有潛在癌變跡象的皮膚損傷進行活組織檢查和分析。

黑色素瘤是最危險的皮膚癌。在全球范圍內，2012年有232，000人新發生這種情況。2015年，310萬人患有活動性疾病，導致5.98萬人死亡。澳大利亞和新西蘭是世界上黑色素瘤發病率最高的國家。北歐和北美也有高比率，但亞洲、非洲和拉丁美洲不太常見。在美國，男性的黑色素瘤發病率是女性的1.6倍。自20世紀60年代以來，黑色素瘤在主要由歐洲人后裔居住的地區變得更加常見。

我國皮膚黑色素瘤的發病率和死亡率相對較低，每30萬人群中約有1例黑色素瘤患者，每50萬癌癥死亡人群中，約1例為黑色素瘤死亡。

雖然黑色素瘤的發病率和死亡率沒有那么高，但它正以每年6%~7%的速度遞增。根據美國腫瘤年會（ASCO）的報告，黑色素瘤已經成為增長最快的腫瘤之一。尤其是在中國，黑色素瘤的發病率正在迅速增加，每年新發病例約2萬例，死亡率也在逐年快速上升。

雙靶星“藥”——達拉非尼聯合曲美替尼（D+T）治療黑色素瘤

“D+T”（達拉非尼（Dabrafenib）聯合曲美替尼（Trametinib））雙靶輔助治療作為國內首個且目前唯一具有BRAF V600突變黑色素瘤晚期及輔助治療雙適應癥的靶向方案，無論對臨床醫生還是患者，都是極大獲益。

達拉非尼（Dabrafenib）：美國食品藥品監督管理局（FDA）最初于2013年5月批準達拉非尼作為BRAF V600E突變陽性晚期黑色素瘤患者的單藥治療。達拉非尼于2013年8月獲準在歐盟使用。

曲美替尼（Trametinib）：2014年1月8日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準聯合使用達拉非尼和曲美替尼治療BRAF V600E/K突變轉移性黑色素瘤患者。2018年5月1日，FDA根據COMBI-AD 3期研究的結果，批準了聯合用藥達拉非尼和曲美替尼作為手術切除后BRAF V600E突變的III期黑色素瘤的輔助治療，使其成為首個預防淋巴結陽性、BRAF突變黑色素瘤癌癥復發的口服化療方案。

達拉非尼聯合曲美替尼使用，用于治療某些類型的黑色素瘤，這些黑色素瘤不能通過手術治療或已經擴散到身體的其他部位。還一起用于治療和預防某種類型的黑色素瘤在手術切除它和任何受影響的淋巴結后的復發。它們屬于激酶抑制劑類藥物。工作原理是阻斷一種異常蛋白的活動，這種異常蛋白會向癌細胞發出繁殖信號，這有助于阻止癌細胞的擴散。

“D+T”雙靶治療III期黑色素瘤RFS率52%，總生存率高達86%！

在《新英格蘭醫學雜志》發表的一篇“達拉非尼聯合曲美替尼輔助治療III期黑色素瘤的五年分析”中，隨機分配870名切除了BRAF V600E或V600K突變的III期黑色素瘤患者接受12個月的口服達拉非尼(劑量為150 mg，每天兩次)加曲美替尼(2 mg，每天一次)或兩種匹配的安慰劑。主要終點是無復發生存率。在這里，報告了無復發生存率和首次復發部位無遠處轉移生存率的5年結果。

最短隨訪時間為59個月(中位患者隨訪時間，達拉非尼加曲美替尼組為60個月，安慰劑組為58個月)。在5年時，無復發存活的患者百分比在達拉非尼加曲美替尼組為52% (95%可信區間[CI]，48-58)，在安慰劑組為36% (95% CI，32-41)(復發或死亡的風險比為0.51；95%可信區間為0.42至0.61)。存活且無遠處轉移的患者百分比在達拉非尼加曲美替尼組為65% (95% CI，61-71)，在安慰劑組為54% (95% CI，49-60)(遠處轉移或死亡的風險比為0.55；95%可信區間為0.44至0.70)。在隨訪期間，未報告嚴重不良事件的發生率或嚴重程度有臨床意義的組間差異。在涉及BRAF V600E或V600K突變的III期黑色素瘤切除患者的3期COMBI-AD試驗中，12個月的達拉非尼加曲美替尼輔助治療比安慰劑顯著延長了3年無復發生存期(58%比39%；危害比，0.47；95%可信區間為0.39至0.58；達拉非尼加曲美替尼與安慰劑之間的3年總生存率比較(86%對77%；危害比，0.57；95%可信區間為0.42至0.79；P=0.0006)沒有達到預先指定的顯著性閾值P=0.000019。

在一項涉及切除了BRAF V600E或V600K突變的III期黑色素瘤患者的3期試驗的5年隨訪中，與安慰劑相比，達拉非尼加曲美替尼輔助治療12個月導致了更長的無復發或遠處轉移的生存期，且無明顯的長期毒性作用。

達拉非尼聯合曲美替尼的簡要用藥說明

適應癥：

達拉非尼聯合曲美替尼治療BRAF V600E陽性的不可切除或轉移性黑色素瘤、黑色素瘤、轉移性非小細胞肺癌、轉移性間變性甲狀腺癌以及不可切除或轉移性實體瘤。

用藥方法：

1.黑色素瘤：曲美替尼的推薦劑量是2mg每日一次口服，與達拉非尼150 mg聯合使用，繼續直至疾病復發或不可接受的毒性。

曲美替尼與達拉非尼聯合用于BRAF V600E或V600K突變和淋巴結受累的黑色素瘤的輔助治療，完全切除后。曲美替尼2 mg/每天加達拉非尼150 mg/每日二次口服繼續持續至疾病復發或不可接受的毒性長達1年。

2.非小細胞肺癌：曲美替尼與達拉非尼聯合用于BRAF V600E突變的不可切除或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。曲美替尼2 mg /每天加達拉非尼150 mg/每日二次口服。繼續治療直至疾病進展或不可接受的毒性。

3.甲狀腺癌：曲美替尼與達拉非尼聯合用于局部晚期或轉移性間變性甲狀腺癌（ATC）；成人BRAF V600E突變，沒有令人滿意的局部治療選擇。曲美替尼2 mg/每天加達拉非尼150 mg/每日二次口服。繼續治療直至疾病進展或不可接受的毒性。

副作用：

在COMBI-AD試驗中，至少20%接受該組合的患者最常見的不良反應是發熱、疲勞、惡心、頭痛、皮疹、寒戰、腹瀉、嘔吐、關節痛和肌痛。分別有25%、35%和66%的患者出現導致達拉非尼停藥、劑量減少或劑量中斷的不良反應；最常見的癥狀是發熱和發冷。導致曲美替尼停藥和劑量中斷的不良反應分別發生在24%和54%的患者中；最常見的癥狀是發熱和發冷。23%的患者出現導致曲美替尼劑量減少的不良反應；最常見的是發熱和射血分數降低。

警告及注意事項：

1.達拉非尼：·

皮膚和非皮膚新的原發性惡性腫瘤:當達拉非尼作為單一藥物或與曲美替尼聯合用藥時可能發生。在治療前、治療中和停止治療后，監測患者是否有新的惡性腫瘤。

BRAF野生型腫瘤中的腫瘤促進作用:BRAF抑制劑可導致細胞增殖增加。

出血:接受達拉非尼聯合曲美替尼治療的患者可能發生重大出血事件。監測出血的體征和癥狀。

心肌病:在達拉非尼和曲美替尼治療前、治療1個月后以及治療后每2至3個月評估一次LVEF。

葡萄膜炎:對任何視覺障礙進行眼科評估。

嚴重發熱反應:達拉非尼和曲美替尼會增加發熱的發生率和嚴重程度。

嚴重皮膚毒性:監測皮膚毒性。對于無法耐受的2級皮疹或3級或4級皮疹，盡管中斷了達拉非尼治療，但在3周內仍未改善，應停止治療。

高血糖癥:監測已有糖尿病或高血糖癥患者的血糖水平。

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏:密切監測溶血性貧血。

聯合治療相關風險:在開始達拉非尼與曲美替尼聯合治療前，查看曲美替尼的完整處方信息，了解曲美替尼的嚴重風險。

胚胎-胎兒毒性:可對胎兒造成傷害。告知女性對胎兒有潛在風險的生殖潛力，并使用有效的非激素避孕方法。

2.曲美替尼：

新的原發性惡性腫瘤，皮膚和非皮膚的，可能發生時，曲美替尼與達拉非尼。在治療開始前、治療期間和停止治療后，監測患者是否有新的惡性腫瘤。

出血:可能發生重大出血事件。監測出血的體征和癥狀。

結腸炎和胃腸穿孔:接受曲美替尼治療的患者可能發生結腸炎和胃腸穿孔。

·靜脈血栓栓塞:接受曲美替尼治療的患者可能發生深靜脈血栓形成和肺栓塞。

心肌病:在治療前、治療1個月后以及之后每2至3個月評估一次LVEF。

眼毒性:對任何視覺障礙進行眼科評估。對于視網膜靜脈阻塞(RVO)，永久停用曲美替尼。

·間質性肺病(ILD):因出現新的或進行性原因不明的肺部癥狀而停用曲美替尼。永久停用治療相關的ILD病或肺炎的曲美替尼。

嚴重發熱反應:當曲美替尼與達拉非尼聯合用藥時可能發生。

嚴重皮膚毒性:監測皮膚毒性和繼發性感染。對于無法耐受的2級、3級或4級皮疹，停用曲美替尼，盡管停用了曲美替尼，皮疹在3周內仍無改善。

高血糖癥:監測已有糖尿病或高血糖癥患者的血糖水平。

聯合治療相關風險:在開始達拉非尼與曲美替尼聯合治療前，查看曲美替尼的完整處方信息，了解曲美替尼的嚴重風險。

胚胎-胎兒毒性:曲美替尼可對胎仔造成傷害。告知女性對胎兒有潛在風險的生殖潛能，并使用有效避孕方法。

達拉非尼及曲美替尼的上市、價格及如何購買

2019年12月，諾華雙靶組合產品達拉非尼和曲美替尼獲得國家藥品監督管理局批準上市的第一個適應癥為:治療BRAF V600突變陽性的不可切除或轉移性黑色素瘤。

1.達拉非尼：已經納入醫保，患者可以在國內藥房購買，達拉非尼國內價格在12000元左右，不同地區不同藥房價格不同，具體請咨詢當地藥房，

國外達拉非尼分為原研藥和仿制藥，價格比國內便宜不少。原研藥主要是土耳其原研藥，價格大約10000元左右；仿制藥價格只有國內的1/2，主要是老撾仿制藥，價格在4700元左右，且原研藥與仿制藥藥物成分一致。

2.曲美替尼：已經納入醫保，患者可以在國內藥房購買，但是曲美替尼國內價格比較高昂，價格大約在10000左右，具體后價格咨詢當地藥房。

國外的曲美替尼價格比國內便宜很多，分為原研藥和仿制藥，原研藥主要是土耳其原研藥，價格大約7900元左右；仿制藥主要是老撾仿制藥，價格大約3000元左右，并且原研藥同仿制藥藥物成分一致。

參考資料：

1.《新英格蘭醫學雜志》——Five-Year Analysis of Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma

2.FDA approves dabrafenib with trametinib for pediatric patients with low-grade glioma with a BRAF V600E mutation