靶向治療在肝癌系統(tǒng)治療中一直占據(jù)著重要的地位。目前，肝癌一線治療獲批藥物有索拉非尼和侖伐替尼兩種，但是，靶向治療不可忽視的一個(gè)問(wèn)題就是會(huì)產(chǎn)生耐藥，這時(shí)候就需要用到二線藥物，目前二線靶向藥物就包括獲批的瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗，以及未獲批但已入選CSCO指南的阿帕替尼，那么在索拉非尼耐藥后，究竟哪款藥物療效更好呢？

　　1：瑞戈非尼——CSCO指南中肝癌二線治療的I級(jí)推薦（IA類證據(jù)）　　

　　索拉非尼序貫瑞戈非尼OS長(zhǎng)達(dá)26個(gè)月

　　RESORCE III期臨床試驗(yàn)證明了瑞戈非尼對(duì)先前接受過(guò)索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌（HCC）患者的療效。

　　結(jié)果顯示，瑞戈非尼將中位OS改善至10.7個(gè)月，而安慰劑組為7.9個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)減少了38％（HR：0.62）。索拉非尼序貫瑞戈非尼的全程OS長(zhǎng)達(dá)26個(gè)月。

　　索拉非尼序貫瑞戈非尼中位OS高達(dá)28個(gè)月

　　西班牙一項(xiàng)研究：索拉非尼治療后有72例患者出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展，其中29例患者接受了瑞戈非尼二線治療。從開(kāi)始使用瑞戈非尼算起，瑞戈非尼的中位生存期為12個(gè)月，瑞戈非尼治療的中位持續(xù)時(shí)間為8個(gè)月。研究發(fā)現(xiàn)，患者從開(kāi)始索拉非尼序貫瑞戈非尼的OS為28個(gè)月，而繼續(xù)接受索拉非尼則為8個(gè)月。

　　日本一項(xiàng)真實(shí)世界研究，整體人群（44例）中瑞戈非尼治療的中位疾病進(jìn)展時(shí)間TTP為6.9個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期PFS為6.9個(gè)月， 瑞戈非尼治療持續(xù)時(shí)間DoR為5.7個(gè)月。索拉非尼序貫瑞戈非尼治療的中位OS為17.3個(gè)月，40例直接從索拉非尼治療轉(zhuǎn)為瑞戈非尼治療，索拉非尼序貫瑞戈非尼的3年生存率為58.4%。

　　2：阿帕替尼——I級(jí)推薦（1A類證據(jù)）納入2020 CSCO原發(fā)性肝癌診療指南

　　2020年ASCO公布了阿帕替尼片二線治療晚期肝細(xì)胞癌患者的隨機(jī)雙盲、平行對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究的結(jié)果，阿帕替尼組和安慰劑組的 mOS 分別為8.7個(gè)月（95%CI 7.5~9.8）和6.8個(gè)月（95%CI 5.7~9.1），與安慰劑相比，阿帕替尼組顯著延長(zhǎng)mOS（HR=0.785，P=0.0476）；mPFS 分別為 4.5 個(gè)月和 1.9個(gè)月。與安慰劑相比，阿帕替尼顯著延長(zhǎng)mPFS（HR=0.471，P<0.0001）。阿帕替尼組 ORR 和 DCR 均顯著高于安慰劑組（P<0.0001）。

　　針對(duì)索拉非尼耐藥患者，阿帕替尼顯著提高長(zhǎng)期生存

　　該研究共入組92例索拉非尼耐藥的患者，所有患者均為HBV相關(guān)性肝癌。58例患者接受了阿帕替尼治療，34例患者接受了支持性治療。

　　研究結(jié)果顯示，與支持治療相比，對(duì)索拉非尼耐藥的晚期HCC患者，阿帕替尼治療與更長(zhǎng)的生存期相關(guān)(中位OS: 7.0 vs 4.0個(gè)月，p<0.001)。

　　肝臟腫瘤負(fù)荷<50%的患者的中位OS為16.0個(gè)月，而肝臟腫瘤負(fù)荷≥50%的患者的中位OS為5.0個(gè)月(p<0.001)。肝外擴(kuò)散患者的中位OS為15.0個(gè)月，無(wú)肝外擴(kuò)散患者的中位OS為5.0個(gè)月(p<0.001)。

　　阿帕替尼治療可作為晚期索拉非尼耐藥HCC患者的二線治療，特別是對(duì)肝臟腫瘤負(fù)荷較低且肝外擴(kuò)散的患者。

　　3：雷莫蘆單抗，只適用于AFP≥400ng/ml患者

　　作為II級(jí)專家推薦（1A類證據(jù)），雷莫蘆單抗只適用于基線AFP≥400ng/ml的肝癌患者的二線治療。

　　先前的REACH研究中，一線治療用過(guò)索拉非尼的晚期肝細(xì)胞癌患者，使用雷莫蘆單抗與安慰劑相比，未能改善意向性治療人群的總生存期，但在基線AFP≥400 ng/ml的患者亞組中，總生存期獲得了顯著改善。REACH-2研究納入AFP≥400 ng/ml且既往僅接受過(guò)一線索拉非尼治療的晚期肝細(xì)胞癌患者，共292例患者隨機(jī)分組，雷莫蘆單抗組197例，安慰劑組95例。研究結(jié)果顯示，中位隨訪7.6個(gè)月時(shí)，雷莫蘆單抗組的中位總生存期顯著長(zhǎng)于安慰劑組，分別為8.5個(gè)月 vs 7.3個(gè)月（HR= 0.710，P=0.0199）。

　　將REACH和REACH-2研究中AFP≥400 ng/ml的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析，共包含542例患者，·雷莫蘆單抗組316例，安慰劑組226例。結(jié)果顯示雷莫蘆單抗組的中位總生存期較安慰劑組顯著延長(zhǎng)（8.1個(gè)月vs 5.0個(gè)月，HR=0.694，P=0.0002）。

　　在一線接受過(guò)索拉非尼治療且AFP≥400 ng/ml的晚期肝細(xì)胞癌患者中，雷莫蘆單抗較安慰劑顯著延長(zhǎng)總生存期1.2個(gè)月。

　　4：卡博替尼

　　在更新的2020版原發(fā)性肝癌診療指南中，卡博替尼由原來(lái)的Ⅱ級(jí)專家推薦（1B 類證據(jù)），替換為（1A 類證據(jù)）。

　　在之前只接受索拉非尼治療的患者中，331名隨機(jī)分配至卡博替尼組，164名分配至安慰劑組；136例接受索拉非尼治療<3個(gè)月，141例3至<6個(gè)月，217例>6個(gè)月。

　　研究結(jié)果表明，與安慰劑相比，卡博替尼在之前只接受索拉非尼治療的人群中改善了0S(中位11.3vs7.2個(gè)月;HR=0.70)。而且，對(duì)OS的改善與先前接受索拉非尼治療的時(shí)間有關(guān):

　　<3個(gè)月:mOS分別為8.9vs6.9個(gè)月(HR=0.7295%)

　　3~<6個(gè)月:mOS分別為11.5vs6.5個(gè)月(HR=0.65)

　　≥6個(gè)月:mOS分別為12.3vs9.2個(gè)月(HR=0.82)

　　間接比較結(jié)果顯示：索拉非尼耐藥后接受卡博替尼治療的總生存數(shù)據(jù)最好，瑞戈非尼位列第二。

　　目前國(guó)內(nèi)有北京賽林泰醫(yī)藥、正大天晴等公司申請(qǐng)了卡博替尼臨床試驗(yàn)，正大天晴已經(jīng)完成了卡博替尼生物等效性實(shí)驗(yàn)。

　　據(jù)海得康醫(yī)學(xué)顧問(wèn)了解到，卡博替尼在國(guó)內(nèi)還未上市，由孟加拉碧康制藥生產(chǎn)的CABOZANIX是卡博替尼在全球的首仿藥，由于不需要昂貴的研發(fā)費(fèi)用，因此，CABOZANIX價(jià)格親民。卡博替尼需要在醫(yī)生指導(dǎo)下服用。海灣制藥生產(chǎn)的卡博替尼仿制藥Cabozanib也已上市，在臨床上可相互替代使用。

　　說(shuō)到孟加拉的仿制藥，許多人不免又有疑問(wèn)了，網(wǎng)上那么多代購(gòu)，價(jià)格貴賤不一，到底哪個(gè)是真的，哪個(gè)是假的，我怎么才能不被騙，買到真藥，有效果的藥呢？關(guān)于這個(gè)問(wèn)題，其實(shí)最可靠的還是直接到孟加拉就醫(yī)購(gòu)買，但是大多數(shù)人沒(méi)有出過(guò)國(guó)，也沒(méi)有這個(gè)時(shí)間精力，那么退而求其次，還可以通過(guò)正規(guī)的海外就醫(yī)公司（如：海得康）協(xié)助，聯(lián)系印度醫(yī)院、醫(yī)生、藥房，開(kāi)具處方后購(gòu)買，藥品通過(guò)郵政EMS直郵到患者手中，有資質(zhì)、有擔(dān)保，是目前比較靠譜的方法。

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　　【友情提示：本文僅作為參考意見(jiàn)，具體處理辦法還是要醫(yī)生根據(jù)患者實(shí)際情況綜合評(píng)估后進(jìn)行處理。用藥期間隨時(shí)與醫(yī)生保持聯(lián)系，隨時(shí)溝通用藥情況。】