EGFR突變又分為敏感突變及罕見突變，敏感突變包括19DEL及21-L858R，發生率在85-90%左右。其余為罕見突變（包括T790M、20ins、G719X、S768I、L861Q等等）。目前已經上市的EGFR靶向藥（TKI）較多，已經有三代，其中一代TKI主要針對敏感突變；二代藥為泛EGFR多靶抑制劑；三代用途廣，可針對敏感突變、T790M突變及罕見突變。

　　1.一線治療：多種TKI可選，聯合治療帶來新突破

　　EGFR初治患者可選方案眾多，包括TKI單藥或TKI聯合方案。

　�、僖欢�三代TKI：

　　經典1代TKI吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼，二代阿法替尼和達克替尼及三代TKI奧希替尼，特別是奧希替尼一線的PFS達到了18.9個月之長，列為NCCN指南的一線優選方案。特別是腦轉患者更該直接用奧希替尼。

　�、赥KI聯合治療：

　　已獲得陽性結果的III期試驗有1代聯合貝伐單抗或化療。聯合治療療效明顯優于單藥，但是無可避免不良反應顯著增加及經濟負擔加重的問題，因此是否一線直接使用聯合治療，仍需多因素綜合判斷，謹慎選擇，況且目前聯合治療后的耐藥機制研究也比較少，耐藥后如何有效處理也是疑點。

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　　對于EGFR罕見突變，可以選擇奧希替尼（ORR50%）或阿法替尼（ORR75%）治療。

　　波奇替尼：一項Ⅱ期研究中，招募了11例EGFR 20ins的肺癌患者，最終ORR達到64%。

　　TAK-788在18例EGFR 20ins患者中有1例達到CR，6達到PR（3例待確認），6例SD，ORR為39%，DCR為94%，4名已確認有效的患者中位DoR超過222天，其中3名仍在臨床組中。

　　2.二線及以后治療：不同的一線用藥引導不同的后線治療，可選方案雖多，化療地位仍不容小覷

　�、賂KI聯合局部治療：

　　一線治療后出現緩慢進展（轉移灶＜3/5的孤立性進展），NCCN指南推薦可以繼續用TKI，配合上局部放療；對于用1代TKI的患者若出現T790M也可直接用三代藥。

　�、�1代TKI耐藥后可進行基因檢測，若出現T790M突變，首選三代TKI奧希替尼，中位PFS可以達到10.1個月（化療只有4.4個月）。

　�、勰退幒蟪霈FMET擴增，可以用沃利替尼聯合奧希替尼治療。最新數據在今天AACR會上公布。

　　該1b期試驗分為兩個隊列：1/2代EGFR-TKI進展后T790M陰性MET擴增；三代TKI進展后MET擴增陽性患者。隊列一ORR（客觀有效率）為52%，DCR（疾病控制率）達到87%。DOR（反應持續時間）為7.1個月。

　　隊列二ORR為25%，DCR為69%，DOR為9.7個月。無論是一/二代TKI耐藥，或是三代耐藥，DCR都能穩定在69%以上。

　　另一項研究顯示，吉非替尼聯合INC280治療MET+的ORR為29%，DCR為73%。此外，還有奧希替尼聯合卡博替尼/克唑替尼的個案報道進行佐證。

　�、軣o論是一線或二線使用奧希替尼，耐藥后建議做基因檢測，以查明耐藥性突變類型。C797S單突變（見于奧希替尼一線用），可用一代TKI；C797S順式突變，可用布加替尼+西妥昔單抗；C797S反式突變，可用一代EGFRTKI+奧希替尼。出現其他繼發突變（如BRAF、HER2、RET等），可以用奧希替尼聯合相應靶向藥。

　�、蒉D歸化療：

　　對于耐藥機制不明或發生小細胞肺癌轉化的患者，還是建議轉歸化療。對于EGFR突變患者，PD1治療并不做推薦，傳統化療仍有一定的治療地位。而且，化療一段時間后，耐藥細胞群被殺滅，也有可能出現再次對靶向藥敏感的情況。

　�、轙KI再挑戰：

　　在TKI耐藥后，穿插化療或其他方案后，可以嘗試再使用EGFR-TKI。TKI再挑戰目前尚無統一用法，吳一龍教授的CTONG1304已經取得首個前瞻性研究結果。另外，多個回顧性研究也說明TKI再挑戰適用于各代TKI（從1代-3代），并且在后線挽救治療有時可以達到逆轉乾坤的驚喜。

　　奧希替尼再挑戰首個研究結果公布：控制率73%，成功逆轉多線耐藥治療難題

　　⑦新靶點新藥：多種針對EGFR-TKI耐藥后的藥物及方案正展開研究。

　　EGFRTKI+依維莫司（mTOR抑制劑）達到83.3%DCR。

　　吉非替尼聯合AXL抑制劑S49076，14例患者有4例達到6個月無進展存活。

　　厄洛替尼聯合Bemcentinib，DCR33%。

　　奧希替尼聯合極光激酶抑制劑，AZ7608聯合愛必妥兩種方案都取得臨床前研究結果。

　　EGFR新藥較多，治療可選方案也很多，每個方案所引導出的耐藥后腫瘤細胞特性及應對方法也各有不同，臨床上尚無最佳的推薦路線，仍需逐步琢磨。

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