布加替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，在體外對多種激酶具有臨床可達到的活性濃度，包括ALK、ROS1、胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)、FLT-3以及EGFR缺失和點突變。目前獲批治療ALK陽性、有疾病進展或不耐受克唑替尼的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)的患者。

　　布加替尼的警告及注意事項

　　// 間質性肺病(ILD)/肺炎 //

　　接受布加替尼治療的患者會出現嚴重的、危及生命的與肺間質疾病(ILD)/肺炎癥狀一致的不良反應。

　　在ALTA試驗中，90 mg組發生ILD/肺炎的比例為3.7% (90 mg每日一次)，90→180 mg組(90 mg每日一次，共7天，后改為180 mg每日一次)發生ILD/肺炎的比例為9.1% 。與ILD/肺炎癥狀一致的不良反應較早發生在開始使用布加替尼后9天內，6.4%的患者中位發病時間為2天；2.7%發生3~4級不良反應。

　　監測新的或惡化的呼吸系統癥狀(如呼吸困難、咳嗽等)，特別是在開始服用布加替尼的第一周。對任何有新的或惡化的呼吸系統癥狀的病人停用布加替尼，并及時評估是否為ILD/肺炎或其他原因引起的呼吸系統癥狀(如肺栓塞、腫瘤進展和感染性肺炎)。對于1級或2級的ILD/肺炎，在恢復到基線水平后，可恢復布加替尼并按下文中表1減少劑量，也可永久停用布加替尼。3級或4級ILD/肺炎或1級或2級ILD/肺炎復發，則永久性停用布加替尼。

　　// 高血壓 //

　　在ALTA試驗中，接受布加替尼治療的90mg組有11%的患者出現高血壓，而接受90→180mg治療的患者有21%出現高血壓。3級高血壓總體發生率為5.9%。

　　如患者本身有高血壓，則在治療前控制血壓。在接受布加替尼治療2周后，監測血壓，此后至少每月一次。盡管有最佳的降壓治療，但對3級高血壓仍停用布加替尼。當病情緩解或改善到1級時，恢復使用布加替尼并減少劑量。4級高血壓或復發3級高血壓考慮永久性停用布加替尼。

　　在與引起心動過緩的降壓藥聯合使用時要謹慎。

　　// 心動過緩 //

　　布加替尼可導致心動過緩。在ALTA試驗中，心率低于每分鐘50次(bpm)的發生率，90mg組為5.7%，90→180mg組為7.6%。90 mg組有1例(0.9%)發生2級心動過緩。

　　在治療期間監測心率和血壓。如果不能避免同時使用已知導致心動過緩的藥物，則應更頻繁地監測。

　　對于有癥狀的心動過緩，停用布加替尼，并對已知引起心動過緩的藥物進行復查。如果一種已知引起心動過緩的伴隨藥物被確定，則停用或劑量調整，在癥狀性心動過緩得到緩解后，恢復相同劑量的布加替尼；否則，在癥狀性心動過緩消退后，應減少布加替尼的劑量。危及生命的心動過緩應停用布加替尼。

　　// 視覺障礙 //

　　在ALTA試驗中，導致視覺障礙的不良反應包括：視力模糊、復視和視力下降。在接受布加替尼治療的90 mg組中有7.3%的患者出現了不良反應，在接受布加替尼治療的90→180 mg組中有10%的患者出現了不良反應。90→180 mg組發生3級黃斑水腫及白內障各1例。

　　建議患者報告任何視覺癥狀。對出現新的或惡化的2級或更嚴重的視覺癥狀的患者，停用布加替尼，并進行眼科評估。當2級或3級視覺障礙恢復到1級或基線時，恢復布加替尼并減少劑量。4級視覺障礙永久性停用布加替尼。

　　// 肌酸磷酸激酶(CPK)升高 //

　　在ALTA試驗中，在接受布加替尼治療的患者中，90mg組有27%的患者肌酸磷酸激酶(CPK)升高，90mg→180mg組有48%的患者肌酸磷酸激酶(CPK)升高。90 mg組3-4級CPK升高發生率為2.8%，90→180 mg組為12%。

　　CPK升高導致劑量減少發生在1.8%的90mg組患者和4.5%的90→180mg組患者中。

　　建議病人報告任何原因不明的肌肉疼痛、壓痛或無力。在治療期間監測CPK水平。在3級或4級CPK升高時，暫時停用布加替尼。

　　// 胰腺酶升高 //

　　在ALTA試驗中，淀粉酶升高在90 mg組占27%，在90→180 mg組占39%。90mg組有21%的患者脂肪酶升高，90→180mg組有45%的患者脂肪酶升高。3級或4級淀粉酶升高在90mg組和90→180mg組中分別為3.7%和2.7%。90 mg組中有4.6%的患者出現3級或4級脂肪酶升高，90→180 mg組中有5.5%的患者出現3級或4級脂肪酶升高。

　　在治療過程中監測脂肪酶和淀粉酶。3級或4級胰腺酶升高應停用布加替尼。

　　// 高血糖 //

　　在ALTA試驗中，43%接受布加替尼治療的患者出現新的或惡化的高血糖。根據實驗室對空腹血糖水平的評估，有3.7%的患者出現3級高血糖。20例(10%)糖尿病或葡萄糖耐受不良患者中，有2例(10%)在接受布加替尼治療時需要注射胰島素。

　　開始使用布加替尼前評估空腹血糖并定期檢測，根據需要使用或優化降糖藥。如果在最佳的醫療管理下無法實現適當的高血糖控制，則在實現適當的高血糖控制之前不要使用布加替尼。

　　// 胚胎毒性 //

　　根據其作用機制和動物實驗結果，孕婦接受布加替尼可引起胎兒損害。目前還沒有在孕婦中使用布加替尼的臨床數據。在器官發育期間給予懷孕大鼠12.5 mg/kg/d的布加替尼可導致劑量相關的骨骼異常，當劑量為25mg/kg/d或更高時，胎兒的體重會下降。

　　布加替尼的劑量調整方案參考：

　　// 針對不良反應的劑量調整 //

　　推薦的布加替尼劑量降低如下：

　　若先前劑量為90mg/d，則先降至60mg/d，若不耐受，則永久停用布加替尼；

　　若先前劑量為180mg/d，則先降至120mg/d，再降至90mg/d，若仍不耐受，則降至60mg/d。

　　一旦不良反應減輕，之后也不要增加布加替尼的劑量。如果患者無法耐受每日一次60毫克的劑量，則永久停止布加替尼。

　　// 患者同時服用強CYP3A抑制劑 //

　　強CYP3A抑制劑包括但不限于某些抗病毒藥物（如博賽潑維、可比司他、茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋）；大環內脂類抗菌素（如克拉霉素）；抗菌藥（伊曲康唑、酮康唑、普沙康唑、伏立康唑）和考尼伐坦。

　　避免在治療過程中同時使用強CYP3A抑制劑，如果不能避免同時使用強CYP3A抑制劑，則將布加替尼每日一次的劑量減少約50%(即，由180毫克至90毫克，或由90毫克至60毫克)。停用強CYP3A抑制劑后，恢復先前布加替尼的劑量。

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布加替尼仿制藥——BRIGANIX

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