中國是肝癌大國，據(jù)估計(jì) 2015 年中國有新發(fā)肝癌病例 46.6 萬，有 42.2 萬患者因肝癌死亡；在年齡小于 60 歲的男性中，肝癌成為發(fā)病率和死亡率最高的癌癥 。

　　2007 年，分子靶向藥物索拉非尼問世，成為全球首個也是迄今為止唯一批準(zhǔn)用于一線治療進(jìn)展期肝細(xì)胞癌（HCC）的分子靶向藥物。

　　在隨后的十年里，包括舒尼替尼（sunitinib）、布立尼布（brivanib）、利尼伐尼（linifanib）、多韋替尼（dovitinib）、尼達(dá)尼布（nintedanib）等 III 期臨床試驗(yàn)全都遭遇慘敗。

　　2017 ASCO 傳來喜訊：lenvatinib樂伐替尼成為晚期肝癌一線治療新標(biāo)準(zhǔn)

　　樂伐替尼在治療晚期 HCC 的 II 期臨床研究中就顯示出了一定的潛力。

　　研究納入了 46 例來自日本和韓國的晚期 HCC 患者，口服樂伐替尼 12 mg，qd 治療，結(jié)果顯示，樂伐替尼客觀有效率（ORR）為 37%；疾病控制率（DCR）為 78%；中位生存期（mOS）為 18.7 個月。

　　作為一項(xiàng)與索拉非尼頭對頭比較的全球性、多中心、隨機(jī)對照、非劣效 III 期臨床研究，REFLECT 研究在全球入組了 954 例 uHCC 患者。

　　研究結(jié)果顯示，研究達(dá)到主要終點(diǎn)，樂伐替尼組 OS 較索拉非尼組有延長趨勢（mOS：13.6 個月 vs. 12.3 個月，但尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）；在次要終點(diǎn)方面，樂伐替尼組的中位無進(jìn)展生存時間（mPFS：7.4 個月 vs. 3.7 個月）、中位疾病進(jìn)展時間（mTTP：8.9 個月 vs. 3.7 個月）、客觀有效率（ORR: 24% vs. 9%）則顯著優(yōu)于索拉非尼組；安全性方面，二組發(fā)生治療相關(guān)副反應(yīng)（TEAEs）的患者數(shù)目相似，二組分別有 13% 和 9% 患者因治療副反應(yīng)而停止治療。

　　REFLECT 研究入組的患者絕大多數(shù)是亞太地區(qū)（中國含大陸、臺灣省、香港特區(qū)患者近 300 例）患者。

　　而亞組分析顯示，樂伐替尼對亞太地區(qū)患者、HBV 相關(guān)肝癌的有效性優(yōu)于索拉非尼，這對于 HCC 大多與 HBV 感染相關(guān)的亞洲尤其是中國肝癌患者意義尤為重大。樂伐替尼成為了晚期肝癌一線治療新標(biāo)準(zhǔn)。

　　肝癌的一線治療

　　在晚期肝癌一線治療方面，除了樂伐替尼臨床研究取得成功這一重磅進(jìn)展外，galunisertib 聯(lián)合索拉非尼一線治療晚期肝癌也展現(xiàn)了潛能 ，另外，Tepotinib 用于亞洲晚期肝癌也顯示出優(yōu)勢 。

　　galunisertib 是一種 TGF-β受體激酶抑制劑，TGF-β信號傳導(dǎo)與 HCC 進(jìn)展有關(guān)，TGFβR1 的抑制可增強(qiáng)索拉非尼在體內(nèi)和體外模型中的活性。

　　最新公布的 galunisertib 聯(lián)合索拉非尼一線治療晚期 HCC 的 II 期臨床研究中，galunisertib 聯(lián)合索拉非尼在晚期 HCC 患者中表現(xiàn)出可接受的安全性，中位 TTP 為 4.1（2.8，5.5）個月，中位 OS 為 17.9（14.8，NE）個月 [4]。

　　在剛結(jié)束的 2017 年 ASCO 年會上，新型高選擇性 c-Met 小分子抑制劑——Tepotinib 在亞洲晚期肝細(xì)胞癌中的安全性和療效評價（Ib 期）研究的最終結(jié)果被公布。

　　本研究表明，Tepotinib 1000 mg/d 在亞洲肝癌患者中耐受性良好，并且 c-Met 陽性患者人群對 Tepotinib 的治療反應(yīng)似乎獲益更多 。本研究 II 期部分正在進(jìn)行中，主要比較 Tepotinib 和索拉菲尼一線治療 c-Met 陽性 HCC 的療效。

　　肝癌的二線治療

　　在晚期肝癌二線治療方面，瑞戈非尼近期被美國 FDA 批準(zhǔn)用于索拉非尼治療失敗的晚期肝癌患者。RESORCE 研究中入組了索拉非尼治療進(jìn)展后的 HCC 患者，瑞戈非尼對比安慰劑顯著延長總生存和至疾病進(jìn)展時間。

　　近期報(bào)道了一項(xiàng)對該研究的探索性分析結(jié)果，旨在評估基線的 AFP 和 c-Met 水平是否影響瑞戈非尼的治療療效。非常遺憾的是，結(jié)果表明瑞戈非尼治療 HCC 的療效與患者基線 AFP 和 c-Met 蛋白表達(dá)無關(guān)。目前，還沒有發(fā)現(xiàn)可以預(yù)測瑞戈非尼治療療效的單個生物標(biāo)志物。

　　另一讓我們感到遺憾的研究是 MET 抑制劑 tivantinib（ARQ 197）III 期臨床試驗(yàn)慘遭失敗，該研究入選索拉非尼治療失敗的 MET 高表達(dá)的晚期 HCC 患者，與安慰劑相比，tivantinib 120 mg bid 未能延長入組患者的 OS 和 PFS。

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