伊曲莫德在治療潰瘍性結腸炎的長期安全性和有效性
Etrasimod，一種口服、具有選擇性的1-磷酸鞘氨醇受體調節劑，已顯示出在治療中度至重度活動性潰瘍性結腸炎方面的潛力。在一項對照試驗中，2mg劑量的Etrasimod相較于安慰劑，對成人患者具有顯著的治療效果，并且其耐受性整體表現良好。該研究進一步評估了Etrasimod在長達52周內的安全性與有效性。
在該研究中，共有156名患者參與，他們分別接受了1mg或2mg的Etrasimod，或是安慰劑，每日一次，持續12周的治療。治療結束后，患者有機會參與另一項研究，其中他們可以接受額外的34-40周的2mg Etrasimod治療。
總計有118名患者選擇參加了后續研究，其中112名患者在某個時間點接受了2mg的Etrasimod治療，并對其安全性和有效性進行了評估。值得注意的是，有92名（占比82%）的患者完成了整個后續研究的治療過程。在接受2mg Etrasimod治療的患者中，60%（67/112）的患者出現了與治療相關的不良事件，其中最常見的是潰瘍性結腸炎和貧血的惡化，但值得慶幸的是，94%的不良事件均為輕度或中度。
治療結束時，有64%的患者達到了臨床緩解的標準，33%的患者實現了臨床治愈，同時43%的患者在內鏡檢查中顯示出改善。值得一提的是，從第12周開始，分別有85%、60%和69%的患者能夠維持其臨床緩解、臨床治愈或內鏡改善的狀態直至治療結束。此外，還有22%的患者實現了無需類固醇的臨床緩解。
通過這項長期擴展研究，我們可以確認，2mg劑量的Etrasimod在安全性方面表現良好。大多數在第12周就表現出臨床反應、臨床緩解或內鏡改善的患者，都能將這種良好狀態維持到治療結束。
PI3K抑制劑阿培利司與每周順鉑聯合治療實體瘤的研究
鑒于PI3K通路在克服順鉑耐藥性中的潛在作用，我們對患有實體瘤的患者進行了一項阿培利司（Alpelisib）與順鉑聯合治療的Ib期臨床試驗，并計劃針對HPV相關腫瘤進行劑量擴展。本研究的主要目標是確定最大耐受劑量（MTD）和推薦的II期劑量。
在本研究中，我們評估了兩種不同每周劑量的順鉑（30和35 mg/m²）與遞增劑量的阿培利司聯合使用的效果。阿培利司在21天的治療周期內每天給藥。共有23名患者參與試驗，其中91%的患者曾接受過3種以上先前治療方案（中位數為4，范圍1-10），且78%的患者在先前鉑類藥物治療后出現病情進展。
研究結果顯示，MTD為每天250mg的阿培利司聯合每周30mg/m²的順鉑。共觀察到3個劑量限制性毒性（DLT），均為4級高血糖。常見的治療相關不良事件包括疲勞（52%）、腹瀉（39%）、惡心（38%）、高血糖（30%）、貧血（22%）和腎病（17%）。值得注意的是，高血糖與基線糖化血紅蛋白水平相關，但與體重指數無關。
在療效方面，接受至少一個治療周期的14名可評估患者中，4名（29%）患者表現出部分緩解，7名患者病情穩定，疾病控制率達到79%。中位無進展生存期（PFS）為4.3個月（95%置信區間，1.6-4.5）。此外，PIK3CA突變型和野生型腫瘤之間在PFS方面未觀察到顯著差異。
盡管阿培利司與順鉑的組合在鉑類耐藥情況下顯示出初步活性證據，但毒性問題限制了長期治療的可能性。因此，我們計劃進行前瞻性研究，探索阿培利司與卡鉑的組合，以期改善毒性和提高耐受性。
總之，PI3K抑制劑阿培利司單獨使用時活性有限，但與鉑類藥物聯合應用在鉑類耐藥的腫瘤中顯示出潛在價值。在本項阿培利司聯合順鉑的Ib期研究中，客觀緩解率達到29%，但不良事件對劑量強度構成了一定限制。這些令人鼓舞的結果為進一步研究與更好耐受的鉑類藥物組合提供了理論支持。
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