2023年，美國FDA授予Nirogacestat（商品名：Ogsiveo）優先審評資格，用于治療需要全身治療的進展性硬纖維瘤成人患者。該藥物由SpringWorks Therapeutics研發，是全球首款針對硬纖維瘤的靶向療法。硬纖維瘤是一種罕見的局部侵襲性軟組織腫瘤，雖無轉移風險，但易導致嚴重疼痛、畸形甚至器官功能障礙，傳統手術復發率高達50%。Nirogacestat通過抑制γ-分泌酶活性，阻斷Notch信號通路，從而抑制腫瘤細胞增殖。

　　DeFi試驗核心數據

　　DeFi試驗是一項全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，共納入142例進展性硬纖維瘤患者，按1:1隨機分配至Nirogacestat組（150 mg，每日兩次）或安慰劑組。主要終點為無進展生存期（PFS），次要終點包括客觀緩解率（ORR）和患者報告結局（PROs）。

　　PFS顯著延長：Nirogacestat組中位PFS未達到，安慰劑組為15.1個月，疾病進展風險降低71%（HR=0.29，95% CI 0.15-0.55，P<0.001）。

　　ORR大幅提升：Nirogacestat組ORR為41%（完全緩解7%，部分緩解34%），安慰劑組為8%（P<0.001），中位緩解時間為5.6個月，較安慰劑組的11.1個月顯著縮短。

　　生活質量改善：Nirogacestat組患者疼痛評分較基線降低1.5分（P<0.001），6個月內76%患者停用阿片類藥物，而安慰劑組僅44%無進展。

　　安全性與耐受性

　　Nirogacestat組最常見不良反應為腹瀉（84%）、惡心（54%）、疲勞（51%）和低磷血癥（42%），其中≥3級腹瀉發生率為16%。值得關注的是，75%女性患者出現卵巢功能障礙（中位發病時間8.9周），但停藥后100%恢復。試驗中20%患者因不良反應停藥，但整體耐受性良好。

　　Nirogacestat的獲批填補了硬纖維瘤無靶向藥物的空白，其PFS風險降低71%的數據遠超傳統化療（如甲氨蝶呤+長春新堿的ORR僅20%）。目前，該藥物已被納入NCCN指南1類推薦，并啟動真實世界研究以優化劑量。

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