難治性癲癇（DRE）指經(jīng)2種以上抗癲癇藥物（AEDs）治療仍每月發(fā)作≥4次的癲癇，約占癲癇患者的30%。氨己烯酸作為GABA氨基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，對(duì)部分性癲癇及IS療效顯著，但單藥治療有效率僅40%-60%。生酮飲食（KD）通過(guò)高脂、低碳水化合物飲食模擬饑餓狀態(tài)，改變腦代謝途徑，單藥治療有效率約50%-60%。兩者聯(lián)合可能通過(guò)協(xié)同機(jī)制提高療效。

　　聯(lián)合治療的臨床研究

　　療效評(píng)估

　　一項(xiàng)開放標(biāo)簽研究（N=45）顯示，氨己烯酸聯(lián)合KD治療12周后，癲癇發(fā)作頻率較基線降低78%（中位數(shù)），其中31%患者無(wú)發(fā)作，顯著高于氨己烯酸單藥組的53%發(fā)作頻率降低及11%無(wú)發(fā)作率（P<0.01）。

　　另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（N=60）發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組6個(gè)月無(wú)發(fā)作率達(dá)45%，顯著高于KD單藥組的25%（P=0.03）和氨己烯酸單藥組的20%（P=0.01）。

　　機(jī)制探索

　　動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，氨己烯酸增加腦內(nèi)GABA濃度，KD降低腦內(nèi)谷氨酸水平，兩者聯(lián)合使GABA/谷氨酸比值提高2.3倍，顯著抑制癲癇樣放電。

　　代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療可上調(diào)腦內(nèi)β-羥基丁酸（KD主要代謝產(chǎn)物）及GABA水平，同時(shí)下調(diào)炎癥因子IL-1β及TNF-α表達(dá)。

　　安全性與耐受性

　　聯(lián)合治療組胃腸道不良反應(yīng)（如嘔吐、腹瀉）發(fā)生率高于單藥組（45% vs. 30%），但多數(shù)為輕度（1-2級(jí)）。

　　代謝性酸中毒發(fā)生率無(wú)顯著差異（聯(lián)合組15% vs. KD組12%），但需密切監(jiān)測(cè)血酮及酸堿平衡。

　　氨己烯酸相關(guān)VFD發(fā)生率在聯(lián)合治療組中未見增加（12% vs. 單藥組10%），可能與KD的神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)。

　　患者選擇與優(yōu)化方案

　　適用人群

　　推薦用于單藥治療失敗的DRE患者，尤其是IS、Lennox-Gastaut綜合征（LGS）及Dravet綜合征等特殊癲癇綜合征。

　　需排除代謝性疾病（如脂肪酸氧化缺陷）及嚴(yán)重肝腎功能不全患者。

　　實(shí)施策略

　　氨己烯酸起始劑量為50mg/kg/d，每3天增加25mg/kg/d至目標(biāo)劑量（100-150mg/kg/d）。

　　KD采用經(jīng)典4:1脂質(zhì)與非脂質(zhì)比例，逐步過(guò)渡至全量（3-4周）。

　　治療期間每2周監(jiān)測(cè)血氨、血脂及血酮，每3個(gè)月復(fù)查腦電圖及視野。

　　氨己烯酸聯(lián)合KD通過(guò)協(xié)同抑制癲癇發(fā)作及神經(jīng)保護(hù)作用，顯著提高DRE患者的無(wú)發(fā)作率，且安全性可控。該方案尤其適用于嬰幼兒及特殊癲癇綜合征患者，為DRE治療提供了新選擇。

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