1. NASH疾病背景與治療挑戰(zhàn)

　　非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一種代謝紊亂性疾病，特征為肝細(xì)胞脂肪變性、炎癥及纖維化，最終可進(jìn)展為肝硬化或肝癌。全球NASH患者超1.15億，但尚無(wú)獲批療法。PPAR激動(dòng)劑因其在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和抗炎中的潛力，曾被視為NASH治療的希望。

　　2. RESOLVE-IT III期研究設(shè)計(jì)

　　入組標(biāo)準(zhǔn)：

　　納入1070例經(jīng)活檢確診的NASH患者（NAS評(píng)分≥4，纖維化2期或3期），按2:1隨機(jī)分配至埃拉菲布拉諾（120mg/日）組或安慰劑組，治療72周后進(jìn)行二次活檢。

　　主要終點(diǎn)：

　　NASH緩解且纖維化無(wú)惡化（或至少改善1級(jí)）。

　　3. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與失敗原因

　　療效數(shù)據(jù)：

　　埃拉菲布拉諾組19.2%的患者達(dá)到主要終點(diǎn)，安慰劑組為14.7%（p=0.0659），未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。次要終點(diǎn)中，纖維化改善≥1級(jí)的患者比例分別為24.5%和22.4%（p=0.48），同樣無(wú)差異。

　　失敗原因分析：

　　安慰劑效應(yīng)超預(yù)期：

　　安慰劑組NASH緩解率（14.7%）顯著高于歷史數(shù)據(jù)（約5%-10%），可能與患者生活方式干預(yù)（如減重、運(yùn)動(dòng)）相關(guān)。

　　劑量選擇爭(zhēng)議：

　　前期II期研究顯示，80mg/日劑量在NASH患者中療效更佳，但I(xiàn)II期研究選擇120mg/日，可能增加不良反應(yīng)（如體重增加、腹瀉），導(dǎo)致患者依從性下降。

　　組織學(xué)評(píng)估局限性：

　　二次活檢的樣本誤差和病理學(xué)家間一致性（κ值約0.6）可能影響終點(diǎn)判定。

　　4. 與同類藥物的對(duì)比

　　奧貝膽酸（OCA）：

　　其III期REGENERATE研究顯示，25mg/日劑量組22.4%的患者實(shí)現(xiàn)纖維化改善≥1級(jí)且NASH未惡化，獲FDA加速批準(zhǔn)，但因瘙癢（57%）和LDL升高（23%）限制臨床應(yīng)用。

　　Resmetirom：

　　2024年獲批的甲狀腺激素受體β激動(dòng)劑，III期MAESTRO-NASH研究顯示，24%的患者實(shí)現(xiàn)NASH緩解且纖維化無(wú)惡化，安全性更優(yōu)。

　　Elafibranor在NASH領(lǐng)域的失敗凸顯了單藥治療的局限性，但也為后續(xù)研發(fā)提供了寶貴經(jīng)驗(yàn)。未來(lái)需結(jié)合機(jī)制互補(bǔ)的藥物和精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物，方能突破NASH治療瓶頸。

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