達沙替尼耐藥是兒童Ph+ALL治療中的主要挑戰，耐藥機制包括BCR-ABL激酶區突變（如T315I突變）、SRC激酶通路活化等。本文結合臨床研究數據，探討耐藥后的后續治療方案。

　　耐藥機制與檢測

　　耐藥突變類型：

　　T315I突變是最常見的耐藥原因，占比達34.1%。該突變導致達沙替尼因空間位阻無法結合BCR-ABL蛋白，從而失去療效。

　　其他突變包括P環突變（E255K）、激活環突變（H396P）等。

　　檢測方法：

　　建議通過二代測序（NGS）檢測BCR-ABL激酶區突變，指導后續治療方案選擇。

　　后續治療方案

　　更換第三代TKI：

　　普納替尼：對T315I突變有效，但動脈閉塞事件發生率較高（約12%）。

　　奧雷巴替尼：中國自主研發的第三代TKI，對T315I突變及復合突變具有強效抑制作用。一項回顧性研究顯示，奧雷巴替尼治療復發/難治兒童Ph+ALL的完全緩解率達80%，且嚴重動脈閉塞事件發生率僅1.6%。

　　聯合免疫治療：

　　貝林妥歐單抗（Blinatumomab）是一種雙特異性T細胞銜接劑，可聯合達沙替尼或第三代TKI治療耐藥患者。一項研究顯示，貝林妥歐單抗聯合達沙替尼的18個月OS率達88%。

　　化療與造血干細胞移植（HSCT）：

　　對于TKI耐藥患者，可考慮強化化療（如Hyper-CVAD方案）后行HSCT。CCCG研究顯示，HSCT可顯著降低復發風險，2年DFS率達100%。

　　臨床試驗與新藥探索：

　　奧雷巴替尼聯合Bcl-2抑制劑APG-2575的Ib期試驗顯示，聯合治療的客觀緩解率（ORR）達83.3%，71.4%的患者達到微小殘留病（MRD）陰性。

　　臨床決策建議

　　基因檢測優先：耐藥后應盡快行NGS檢測，明確突變類型。

　　個體化治療：根據突變類型、患者年齡和耐受性選擇治療方案。例如，T315I突變患者優先選擇奧雷巴替尼或普納替尼；無T315I突變者可嘗試尼洛替尼或博舒替尼。

　　長期隨訪：耐藥患者需密切監測BCR-ABL轉錄水平，及時調整治療方案。

　　達沙替尼耐藥是兒童Ph+ALL治療中的難題，但通過基因檢測指導下的個體化治療，結合第三代TKI、免疫治療或HSCT，可顯著改善患者預后。

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