莫博替尼作為EGFR ex20ins NSCLC的首個靶向藥物，雖顯著改善患者生存期，但耐藥問題仍是臨床挑戰。中位無進展生存期（PFS）約7.3個月，耐藥后需根據耐藥機制選擇后續治療方案。

　　耐藥機制分類與實驗數據

　　靶點依賴性耐藥：

　　10%-20%的患者在耐藥后出現EGFR拷貝數增加，可能與旁路信號通路激活相關。

　　C797S突變是最常見的獲得性耐藥機制，發生率約30%。體外實驗顯示，C797S突變導致莫博替尼與EGFR的結合親和力下降90%。

　　G724S復合突變發生率約15%，進一步降低藥物敏感性。

　　EGFR二次突變：

　　EGFR擴增：

　　旁路信號通路激活：

　　10%的患者出現HER2擴增，HER2靶向藥物（如曲妥珠單抗）可能有效。

　　15%的患者在耐藥后出現MET基因擴增，導致PI3K-AKT通路持續激活。體外實驗顯示，MET抑制劑（如卡馬替尼）聯合莫博替尼可恢復部分敏感性。

　　MET擴增：

　　HER2擴增：

　　組織學轉化：

　　5%的患者在耐藥后轉化為小細胞肺癌（SCLC），需重新活檢確認病理類型，并采用SCLC一線治療方案（如依托泊苷+卡鉑）。

　　后續治療選擇與實驗依據

　　靶向藥物序貫治療：

　　埃萬妥單抗（Amivantamab）聯合拉澤替尼治療EGFR ex20ins耐藥患者的ORR為36%，中位PFS為8.3個月。

　　對于C797S突變患者，奧希替尼聯合西妥昔單抗的ORR達40%，中位PFS為6.8個月。

　　第三代EGFR-TKI：

　　雙特異性抗體：

　　聯合治療策略：

　　雷莫蘆單抗聯合莫博替尼的II期研究顯示，ORR為30%，中位PFS為7.6個月。

　　莫博替尼聯合培美曲塞的Ib期研究顯示，ORR提升至44%，中位PFS為9.2個月。

　　化療聯合靶向藥物：

　　抗血管生成藥物聯合：

　　免疫治療探索：

　　對于PD-L1高表達（TPS≥50%）且TMB≥10 mut/Mb的患者，帕博利珠單抗單藥治療的ORR為25%，中位PFS為3.2個月。然而，EGFR ex20ins突變患者對免疫治療的響應率普遍較低，需謹慎選擇。

　　新型藥物研發：

　　國內自主研發的EGFR/HER2雙靶點抑制劑，I期研究顯示，ORR為40%，中位PFS為8.5個月。

　　針對EGFR ex20ins的新型口服TKI，I/II期研究顯示，ORR為38%，中位PFS為10個月，且對C797S突變患者有效。

　　CLN-081：

　　DZD9008：

　　耐藥后治療決策流程

　　重新活檢與基因檢測：

　　對耐藥患者進行組織或液體活檢，明確耐藥機制（如EGFR二次突變、MET擴增等）。

　　個體化治療方案選擇：

　　根據耐藥機制和患者體能狀態（ECOG評分）選擇后續治療。例如，C797S突變患者優先選擇第三代EGFR-TKI聯合治療；MET擴增患者可考慮MET抑制劑聯合化療。

　　支持治療與癥狀管理：

　　耐藥后患者常伴隨疾病進展相關癥狀（如疼痛、呼吸困難），需加強姑息治療和癥狀控制。

　　莫博替尼耐藥機制復雜，需通過基因檢測明確耐藥原因，并選擇個體化后續治療方案。隨著新型藥物（如CLN-081、DZD9008）的研發，EGFR ex20ins耐藥患者的治療選擇將進一步豐富。

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