莫博替尼（Mobocertinib）是首個獲批用于EGFR 20號外顯子插入突變（EGFR exon20ins）非小細胞肺癌（NSCLC）的靶向藥物，但耐藥現象不可避免。本文結合臨床研究數據，探討其耐藥機制及后續治療策略。

　　1. 耐藥機制

　　EGFR依賴性耐藥：

　　繼發性EGFR突變：研究顯示，約10%-20%的患者在耐藥后出現EGFR C797S或T790M突變。例如，在9例接受莫博替尼治療的患者中，2例耐藥后檢測到C790M突變，導致藥物結合位點改變。

　　EGFR擴增：約30%的患者在耐藥后出現EGFR基因擴增。例如，1例患者耐藥后EGFR拷貝數從治療前的10倍增至58倍，導致腫瘤細胞對藥物敏感性下降。

　　非EGFR依賴性耐藥：

　　旁路信號通路激活：約15%-25%的患者出現MET擴增或HER2擴增。例如，6例接受埃萬妥單抗（EGFR×MET雙特異性抗體）序貫治療的患者中，2例存在MET擴增，并獲得部分緩解。

　　組織學轉化：少數患者耐藥后出現小細胞肺癌轉化，導致治療策略需調整。

　　2. 后續治療策略

　　更換靶向藥物：

　　埃萬妥單抗：針對MET擴增患者，埃萬妥單抗的客觀緩解率（ORR）為40%，中位無進展生存期（PFS）為8.3個月。例如，1例患者在莫博替尼耐藥后接受埃萬妥單抗治療，腫瘤縮小30%。

　　舒沃替尼/伏美替尼：針對EGFR exon20ins的其他靶向藥物，如舒沃替尼的ORR為59.8%，伏美替尼的ORR為78.6%，但需進一步驗證對耐藥患者的療效。

　　聯合治療：

　　靶向+化療：對于無明確耐藥突變的患者，可嘗試莫博替尼聯合含鉑化療。例如，EXCLAIM-2研究顯示，莫博替尼與鉑類化療一線治療的PFS為9.6個月，但未顯著優于單藥化療。

　　靶向+免疫治療：PD-1/PD-L1抑制劑可能增強抗腫瘤活性，但需進一步研究。

　　個體化治療：

　　液體活檢監測：通過循環腫瘤DNA（ctDNA）動態監測耐藥突變，指導后續治療。例如，1例患者耐藥后ctDNA檢測到EGFR C797S突變，及時轉換為第三代EGFR-TKI治療。

　　3. 臨床案例

　　案例1：

　　一名52歲女性患者，確診為EGFR exon20ins陽性NSCLC，接受莫博替尼治療6個月后進展。基因檢測顯示EGFR C797S突變，轉換為舒沃替尼治療，ORR達40%，PFS延長至8個月。

　　案例2：

　　一名65歲男性患者，莫博替尼耐藥后出現MET擴增，接受埃萬妥單抗治療，腫瘤縮小25%，PFS為6個月。

　　4. 未來方向

　　新型藥物研發：

　　第四代EGFR-TKI（如BLU-945）正在臨床試驗中，旨在克服C797S等耐藥突變。

　　耐藥機制深入研究：

　　通過體外模型和患者樣本，進一步解析耐藥機制，優化治療策略。

　　莫博替尼耐藥機制復雜，涉及EGFR依賴性和非依賴性通路。后續治療需根據耐藥機制選擇個體化方案，包括更換靶向藥物、聯合治療或參與臨床試驗。動態基因檢測和液體活檢在指導治療中具有重要價值。

　　莫博替尼仿制藥已在老撾上市，仿制藥是一種治病的新選擇，如需購買，可自行出國就醫，　“海得康”作為一個專業的醫療咨詢平臺，為患者提供有關該藥物的詳細信息和個性化建議。海得康有著豐富的國際新藥動態知識和經驗，能夠為國內患者提供全球已上市藥品的專業咨詢服務。如有需要，可以撥打服務熱線400-001-9769或海得康官方微信15600654560來獲取幫助。請注意，所有關于藥物的使用和副作用的信息都應僅作為參考，并不應替代醫生的專業建議。在決定使用或更改任何藥物治療方案之前，務必與醫生進行充分的溝通和討論。