療效數(shù)據(jù)與臨床研究

　　馬法蘭（Melphalan）與苯達(dá)莫司汀（Bendamustine）均為多發(fā)性骨髓瘤（MM）誘導(dǎo)治療的關(guān)鍵藥物，但其療效與毒性特征存在顯著差異。一項(xiàng)隨機(jī)II期臨床研究（EBMT，2023）納入120例初診或復(fù)發(fā)MM患者，隨機(jī)分為兩組：

　　馬法蘭組：接受標(biāo)準(zhǔn)劑量馬法蘭（100 mg/m²/天，D-2和D-1給藥），聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）；

　　苯達(dá)莫司汀+馬法蘭組（BenMel）：苯達(dá)莫司汀（200 mg/m²/天，D-4和D-3給藥）聯(lián)合馬法蘭（100 mg/m²/天，D-2和D-1給藥），隨后ASCT。

　　結(jié)果顯示，BenMel組的完全緩解（CR）率顯著高于馬法蘭組（70% vs. 51.7%，p=0.039），嚴(yán)格完全緩解（sCR）率分別為40% vs. 31.7%。在微小殘留病（MRD）陰性率方面，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（45.6% vs. 37.9%，p>0.05）。中位隨訪28.7個(gè)月后，兩組的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）無顯著差異（12個(gè)月PFS率：95% vs. 91%，OS率：96% vs. 96%）。

　　另一項(xiàng)單臂研究（2022）評(píng)估了苯達(dá)莫司汀（225 mg/m²）聯(lián)合馬法蘭（200 mg/m²）作為ASCT前預(yù)處理方案的療效，結(jié)果顯示新診斷和難治性MM患者的中位PFS分別為48個(gè)月和45個(gè)月，51%的患者達(dá)到CR。

　　毒性譜與安全性

　　馬法蘭：

　　主要毒性為骨髓抑制，所有患者均出現(xiàn)3-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少，中位恢復(fù)時(shí)間為19天；血小板減少發(fā)生率達(dá)98%，中位恢復(fù)時(shí)間為24天。

　　胃腸道毒性（惡心、嘔吐）發(fā)生率為50%-70%，3-4級(jí)黏膜炎發(fā)生率為13%。

　　苯達(dá)莫司汀：

　　聯(lián)合馬法蘭時(shí)，急性腎毒性更常見，但可逆。EBMT研究中，BenMel組11例（35.5%）患者發(fā)生病毒感染，而馬法蘭組無病毒感染（p=0.001）。

　　住院時(shí)間更長(zhǎng)（中位數(shù)19天 vs. 18天，p=0.006），可能與給藥持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)相關(guān)。

　　機(jī)制與聯(lián)合策略

　　馬法蘭通過烷基化作用破壞DNA雙鏈，而苯達(dá)莫司汀兼具烷基化和抗代謝特性，可誘導(dǎo)DNA單鏈和雙鏈斷裂。二者聯(lián)合可增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，尤其在清除微小殘留病（MRD）方面具有優(yōu)勢(shì)。然而，聯(lián)合方案的毒性管理需優(yōu)化，例如：

　　對(duì)于腎功能減退患者（肌酐清除率≥40 mL/min且<50 mL/min），苯達(dá)莫司汀劑量減至100 mg/m²/天，馬法蘭減至70 mg/m²/天。

　　聯(lián)合抗病毒藥物預(yù)防病毒感染，尤其在苯達(dá)莫司汀應(yīng)用期間。

　　臨床應(yīng)用建議

　　初診MM患者：

　　優(yōu)先選擇BenMel方案，以實(shí)現(xiàn)更高的CR率和MRD陰性率。

　　復(fù)發(fā)/難治性MM患者：

　　可考慮苯達(dá)莫司汀聯(lián)合來那度胺和地塞米松的方案，既往研究顯示該方案的總體反應(yīng)率為49%，29%患者達(dá)到非常好的部分緩解或CR。

　　毒性管理：

　　定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、腎功能及病毒標(biāo)志物，及時(shí)調(diào)整劑量或暫停用藥。

　　苯達(dá)莫司汀聯(lián)合馬法蘭在MM誘導(dǎo)治療中可顯著提高CR率，但需權(quán)衡毒性風(fēng)險(xiǎn)。未來需進(jìn)一步探索劑量?jī)?yōu)化及支持治療策略，以實(shí)現(xiàn)療效與安全性的平衡。

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