【引言】

　　Itovebi（伊那利塞）作為高選擇性PI3Kα抑制劑，通過靶向降解突變型PI3Kα蛋白，阻斷PI3K/AKT信號通路，從而抑制腫瘤細胞增殖。本文基于臨床前及臨床研究數(shù)據(jù)，解析其藥理機制。

　　【靶向降解突變型PI3Kα蛋白】

　　機制：Itovebi與PI3Kα催化亞單位p110α（由PIK3CA基因編碼）的ATP結(jié)合口袋結(jié)合，誘導(dǎo)突變型p110α的構(gòu)象變化，促進其通過泛素-蛋白酶體途徑降解。

　　實驗數(shù)據(jù)：體外實驗顯示，Itovebi處理后，PIK3CA突變?nèi)橄侔┘毎�系中p110α蛋白水平降低80%以上，而野生型p110α蛋白水平僅降低20%，體現(xiàn)其高度選擇性。

　　【阻斷PI3K/AKT信號通路】

　　下游效應(yīng)：Itovebi抑制AKT磷酸化，阻斷mTORC1激活，減少細胞周期蛋白D1（Cyclin D1）表達，誘導(dǎo)G1期細胞周期阻滯。

　　實驗數(shù)據(jù)：在PIK3CA突變?nèi)橄侔┊惙N移植模型中，Itovebi單藥治療使腫瘤生長抑制率達65%，聯(lián)合哌柏西利和氟維司群后抑制率提升至90%。

　　【誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡】

　　機制：Itovebi通過抑制AKT活性，上調(diào)促凋亡蛋白Bax表達，下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2表達，激活線粒體凋亡途徑。

　　實驗數(shù)據(jù)：流式細胞術(shù)分析顯示，Itovebi處理后，PIK3CA突變?nèi)橄侔┘毎�凋亡率�?.2%增加至32.7%。

　　【克服內(nèi)分泌治療耐藥】

　　耐藥機制：HR陽性乳腺癌中，PIK3CA突變導(dǎo)致PI3K/AKT通路持續(xù)激活，繞過雌激素受體（ER）信號通路，產(chǎn)生內(nèi)分泌治療耐藥。

　　逆轉(zhuǎn)耐藥：Itovebi聯(lián)合氟維司群可同時抑制ER信號通路及PI3K/AKT通路，恢復(fù)對內(nèi)分泌治療的敏感性。INAVO120研究顯示，聯(lián)合治療組客觀緩解率（ORR）為58%，顯著高于安慰劑組的25%。

　　【協(xié)同增效機制】

　　與哌柏西利協(xié)同：哌柏西利抑制CDK4/6，阻斷細胞周期從G1期向S期進展；Itovebi抑制PI3K/AKT通路，誘導(dǎo)G1期阻滯。兩者聯(lián)合可產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，使腫瘤生長抑制率提升至90%。

　　與氟維司群協(xié)同：氟維司群下調(diào)ER表達，阻斷ER信號傳導(dǎo)；Itovebi抑制PI3K/AKT通路，阻斷旁路激活。兩者聯(lián)合可克服內(nèi)分泌治療耐藥，延長無進展生存期（PFS）至15.0個月。

　　適應(yīng)癥：Itovebi已獲批用于PIK3CA突變、HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌的一線治療，尤其適用于內(nèi)分泌治療耐藥患者。

　　Itovebi通過靶向降解突變型PI3Kα蛋白，阻斷PI3K/AKT信號通路，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，并克服內(nèi)分泌治療耐藥。其與哌柏西利和氟維司群的聯(lián)合應(yīng)用為PIK3CA突變?nèi)橄侔┗颊咛峁┝诵碌闹委熯x擇，顯著改善預(yù)后。

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