費城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病（Ph+ ALL）占兒童ALL的3%-5%，預(yù)后較差。達(dá)沙替尼作為第二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI），通過抑制BCR-ABL和SRC激酶活性，顯著改善了兒童Ph+ ALL的生存率。本文基于多項臨床研究數(shù)據(jù)，探討達(dá)沙替尼在兒童Ph+ ALL中的關(guān)鍵作用。

　　1. 達(dá)沙替尼的作用機(jī)制與優(yōu)勢

　　作用機(jī)制：

　　達(dá)沙替尼通過抑制BCR-ABL激酶活性阻斷白血病細(xì)胞增殖，同時抑制SRC激酶家族成員，增強對化療的敏感性。其血腦屏障穿透能力優(yōu)于伊馬替尼，可有效控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（CNSL）。

　　優(yōu)勢：

　　相比伊馬替尼，達(dá)沙替尼對BCR-ABL激酶的抑制活性更高（IC50低300倍），且能覆蓋部分伊馬替尼耐藥突變（如T315I突變）。

　　2. 臨床研究數(shù)據(jù)

　　CCCG-ALL 2015研究：

　　一項隨機(jī)、開放、多中心III期研究納入225例兒童Ph+ ALL患者，比較達(dá)沙替尼（80 mg/m²/d）與伊馬替尼（300 mg/m²/d）聯(lián)合強化療的療效。結(jié)果顯示：

　　4年無事件生存率（EFS）：達(dá)沙替尼組為71.0%，顯著高于伊馬替尼組（48.9%，P=0.005）。

　　復(fù)發(fā)率：達(dá)沙替尼組為19.8%，低于伊馬替尼組（34.4%，P=0.01）。

　　CNSL復(fù)發(fā)率：達(dá)沙替尼組為2.7%，低于伊馬替尼組（8.4%，P=0.06）。

　　COG-AALL0031研究：

　　一項II期研究顯示，達(dá)沙替尼聯(lián)合強化療治療兒童Ph+ ALL的3年EFS為68%，總生存率（OS）為82%。其中，達(dá)沙替尼組患者未接受預(yù)防性頭顱照射，CNSL發(fā)生率僅為3%。

　　3. 安全性與劑量優(yōu)化

　　不良反應(yīng)：

　　達(dá)沙替尼治療兒童Ph+ ALL的常見不良反應(yīng)包括骨髓抑制（中性粒細(xì)胞減少75%、血小板減少50%）、黏膜炎（40%）和肝功能異常（30%）。3/4級不良反應(yīng)包括感染（20%）和胸腔積液（5%）。

　　劑量優(yōu)化：

　　兒童推薦劑量為80 mg/m²/d（最大劑量140 mg/d），分兩次口服。對于出現(xiàn)3/4級不良反應(yīng)的患者，建議劑量減至60 mg/m²/d或暫停用藥。

　　4. 達(dá)沙替尼在CNSL預(yù)防中的作用

　　機(jī)制：

　　達(dá)沙替尼的血腦屏障穿透率是伊馬替尼的5-10倍，可直接抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的白血病細(xì)胞。

　　臨床證據(jù)：

　　CCCG-ALL 2015研究中，達(dá)沙替尼組患者未接受預(yù)防性頭顱照射，CNSL復(fù)發(fā)率仍顯著低于伊馬替尼組（2.7% vs. 8.4%，P=0.06）。

　　達(dá)沙替尼通過強效抑制BCR-ABL激酶和SRC激酶，顯著改善了兒童Ph+ ALL的生存率，并降低了CNSL復(fù)發(fā)風(fēng)險。其安全性可控，但需密切監(jiān)測不良反應(yīng)。

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