摘要

　　本研究針對(duì) JUNIPER 隨機(jī) III 期試驗(yàn)中 阿貝西利 治療 KRAS 突變 IV 期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的療效，回顧性分析患者 KRAS 共突變基因表達(dá)亞型與 阿貝西利 療效的關(guān)系。對(duì) 453 例入組患者中 148 例（阿貝西利 組 79 例，厄洛替尼組 69 例）的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行基因表達(dá)分析，分為 KL、KP 和 K 三種亞型評(píng)估療效。結(jié)果顯示，KL 亞型患者接受 阿貝西利 治療較厄洛替尼有顯著總生存期（OS）優(yōu)勢(shì)，KL 和 KP 亞型患者有明顯無進(jìn)展生存期（PFS）獲益，而 K 亞型患者未從中受益。研究表明，KL 表達(dá)亞型腫瘤患者可能從 阿貝西利 治療獲得更好的 OS 和 PFS，為 KRAS 突變 NSCLC 患者的精準(zhǔn)治療提供參考。

　　關(guān)鍵詞：CDK4；CDK6；KRAS；生物標(biāo)志物；非小細(xì)胞肺癌

　　一、引言

　　KRAS 突變?cè)?IV 期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中較為常見，這類患者在鉑類化療及免疫檢查點(diǎn)抑制劑等治療后病情進(jìn)展時(shí)，治療選擇有限。JUNIPER 隨機(jī) III 期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于 KRAS 密碼子 12 或 13 突變且病情進(jìn)展的 IV 期 NSCLC 患者，阿貝西利 治療相較于厄洛替尼可延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期（PFS），但總生存期（OS）無顯著差異 。然而，不同患者對(duì)治療的反應(yīng)存在異質(zhì)性，探索影響 阿貝西利 療效的生物標(biāo)志物，識(shí)別能從該治療中獲得 OS 獲益的患者亞組，對(duì)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療、改善患者預(yù)后具有重要意義。因此，本研究回顧性評(píng)估 JUNIPER 試驗(yàn)患者的 KRAS 共突變基因表達(dá)亞型，分析各亞型患者接受 阿貝西利 治療的療效。

　　二、材料與方法

　　（一）研究對(duì)象

　　選取 JUNIPER 試驗(yàn)中入組的 453 例 IV 期 NSCLC 患者，這些患者均存在 KRAS 密碼子 12 或 13 突變，且在鉑類化療和多達(dá) 1 種額外治療（可能包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑）后病情進(jìn)展。其中，有 148 例患者留存有可用于生物標(biāo)志物分析的腫瘤標(biāo)本，分為 阿貝西利 組 79 例和厄洛替尼組 69 例。

　　（二）基因表達(dá)分析與亞型分類

　　對(duì) 148 例患者的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行基因表達(dá)分析，采用先前已鑒定的方法將其分為 KL、KP 和 K 三種表達(dá)亞型 。基因表達(dá)分析運(yùn)用高通量測(cè)序或芯片技術(shù)，獲取樣本基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)，通過特定算法和參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行亞型分類。

　　（三）療效評(píng)估指標(biāo)

　　主要評(píng)估指標(biāo)包括腫瘤反應(yīng)、OS 和 PFS。腫瘤反應(yīng)依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）進(jìn)行評(píng)估；OS 從隨機(jī)分組開始計(jì)算，直至患者因任何原因死亡；PFS 從隨機(jī)分組開始計(jì)算，直至疾病進(jìn)展或死亡。運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)不同亞型患者在兩種治療組間的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行比較分析。

　　三、結(jié)果

　　（一）KL 亞型患者療效

　　表達(dá)亞型的回顧性分析顯示，KL 亞型腫瘤患者中，接受 阿貝西利 治療的患者 OS 顯著優(yōu)于接受厄洛替尼治療的患者，中位 OS 分別為 13.05 個(gè)月和 5.65 個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比，0.25；95% 置信區(qū)間，0.09 - 0.73；P = 0.011）。在 PFS 方面，阿貝西利 組 KL 亞型患者的中位 PFS 為 6.64 個(gè)月，厄洛替尼組為 2.1 個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比，0.12；95% 置信區(qū)間，0.03 - 0.41；P = 0.001） ，阿貝西利 治療顯著延長(zhǎng)了該亞型患者的 PFS。

　　（二）KP 亞型患者療效

　　對(duì)于 KP 表達(dá)亞型患者，阿貝西利 治療同樣展現(xiàn)出 PFS 獲益優(yōu)勢(shì)。阿貝西利 組 KP 亞型患者的中位 PFS 為 5.52 個(gè)月，厄洛替尼組為 2.24 個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比，0.44；95% 置信區(qū)間，0.23 - 0.84；P = 0.013） 。但在 OS 方面，兩組差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平。

　　（三）K 亞型患者療效

　　K 亞型腫瘤患者接受 阿貝西利 治療與厄洛替尼治療相比，無論是 OS 還是 PFS 均未顯示出獲益差異，提示該亞型患者可能無法從 阿貝西利 治療中獲得額外生存優(yōu)勢(shì)。

　　四、討論

　　本研究通過對(duì) JUNIPER 試驗(yàn)患者的回顧性分析，發(fā)現(xiàn) KRAS 共突變基因表達(dá)亞型對(duì) 阿貝西利 治療 KRAS 突變 NSCLC 患者的療效具有預(yù)測(cè)價(jià)值。KL 亞型患者接受 阿貝西利 治療在 OS 和 PFS 方面均顯著優(yōu)于厄洛替尼，KP 亞型患者也能從 阿貝西利 治療中獲得 PFS 獲益，而 K 亞型患者未從中受益 。這一結(jié)果表明，基因表達(dá)亞型可作為潛在生物標(biāo)志物，指導(dǎo)臨床醫(yī)生為 KRAS 突變 NSCLC 患者選擇更合適的治療方案，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。

　　從機(jī)制角度推測(cè)，不同基因表達(dá)亞型可能反映了腫瘤細(xì)胞內(nèi)在的生物學(xué)特性差異，導(dǎo)致其對(duì) 阿貝西利 和厄洛替尼的敏感性不同。阿貝西利 作為 CDK4/6 抑制劑，通過抑制細(xì)胞周期進(jìn)程發(fā)揮抗腫瘤作用，KL 和 KP 亞型腫瘤細(xì)胞可能對(duì) CDK4/6 通路依賴性更高，從而對(duì) 阿貝西利 治療更敏感 。而 K 亞型腫瘤細(xì)胞可能存在其他補(bǔ)償機(jī)制或耐藥途徑，使得 阿貝西利 無法發(fā)揮明顯療效。

　　然而，本研究存在一定局限性。首先，這是一項(xiàng)回顧性分析，樣本量相對(duì)較小，且僅基于 JUNIPER 試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可能存在選擇偏倚。其次，基因表達(dá)亞型的分類方法和預(yù)測(cè)價(jià)值需要在更多獨(dú)立數(shù)據(jù)集中進(jìn)一步驗(yàn)證。未來研究應(yīng)開展前瞻性、大樣本臨床試驗(yàn)，深入探究基因表達(dá)亞型與 阿貝西利 療效的關(guān)系，并結(jié)合更多分子生物學(xué)機(jī)制研究，明確其內(nèi)在作用機(jī)制，為 KRAS 突變 NSCLC 患者的個(gè)性化治療提供更堅(jiān)實(shí)的理論和實(shí)踐依據(jù)。

　　五、結(jié)論

　　在 KRAS 突變的非小細(xì)胞肺癌中，與厄洛替尼相比，KL 表達(dá)亞型腫瘤患者可能從 阿貝西利 治療中獲得更好的 OS 和 PFS，KP 表達(dá)亞型患者也能獲得 PFS 獲益，而 K 亞型患者未顯示出治療優(yōu)勢(shì)。這些結(jié)果為 KRAS 突變 NSCLC 患者的精準(zhǔn)治療提供了新的方向，但仍需在獨(dú)立數(shù)據(jù)集中進(jìn)一步驗(yàn)證，以推動(dòng)臨床治療決策的優(yōu)化。

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