在肺癌靶向治療領域，MET擴增是EGFR-TKI耐藥的重要機制之一。賽沃替尼作為高選擇性MET抑制劑，為MET異常的非小細胞肺癌（NSCLC）患者帶來了新的治療選擇。然而，隨著治療時間的延長，耐藥問題逐漸凸顯。針對這一難題，賽沃替尼聯合奧希替尼的方案展現出突破性潛力。

　　耐藥機制與挑戰

　　MET擴增通過激活下游信號通路，繞過EGFR-TKI的抑制作用，導致腫瘤細胞持續增殖。當患者對賽沃替尼產生耐藥時，腫瘤細胞可能通過進一步激活其他旁路信號（如HER2擴增、KRAS突變等）或MET基因二次突變（如MET D1228X、Y1230X等）維持生存。這種復雜的耐藥機制使得單一靶向治療難以長期控制病情。

　　聯合治療方案的突破性數據

　　2025年歐洲肺癌大會（ELCC）公布的SAVANNAH研究（NCT03778229）為聯合治療提供了關鍵證據。該研究納入101例一線奧希替尼進展后伴有MET擴增和/或過表達的EGFR突變晚期NSCLC患者，接受賽沃替尼（300mg BID）聯合奧希替尼（80mg QD）治療。

　　研究結果顯示，主要療效分析人群（MET IHC 3+/≥90%或FISH 10+）的客觀緩解率（ORR）達56%（95%CI 45%—67%），研究者評估的中位無進展生存期（PFS）為7.4個月（95%CI 5.5—7.6個月）。在預先定義的亞組中，如腦轉移患者（39%）的ORR與總人群一致，表明聯合方案對特殊人群同樣有效。

　　安全性方面，≥3級治療相關不良事件（TRAE）發生率為32%，常見不良反應包括外周水腫（58%）、惡心（45%）和腹瀉（33%）。未發現新的安全性信號，顯示出聯合方案的可控性。

　　機制協同與臨床優勢

　　賽沃替尼通過抑制MET通路，阻斷MET擴增介導的耐藥信號，而奧希替尼則持續抑制EGFR突變。這種雙重抑制作用不僅克服了單一通路的耐藥性，還可能通過協同效應增強抗腫瘤活性。例如，在TATTON研究中，賽沃替尼聯合奧希替尼對一代/二代EGFR-TKI治療進展患者的ORR達64.7%—66.7%，中位PFS為9—11個月，進一步驗證了聯合治療的協同增效。

　　賽沃替尼聯合奧希替尼為EGFR-TKI耐藥后的MET擴增患者提供了新的治療選擇。通過機制協同和臨床數據的雙重驗證，這一方案有望成為未來肺癌精準治療的重要方向。

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