多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，患者常經(jīng)歷多次復(fù)發(fā)和難治性階段。盡管抗BCMA療法為復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者帶來了一定的臨床益處，但其持續(xù)有效性有限，患者最終仍面臨復(fù)發(fā)風險。GPRC5D作為一種孤兒受體，在惡性漿細胞中高度表達，而在正常漿細胞和人體組織中的表達較低，成為新的治療靶點。塔奎妥單抗作為一種首創(chuàng)的、現(xiàn)成的、靶向GPRC5D和T細胞上CD3受體的雙特異性抗體，已被批準用于三重暴露的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。本研究基于MonumenTAL-1研究的I-II期試驗，評估了塔奎妥單抗在復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中的安全性和療效。

　　MonumenTAL-1是一項多中心、開放標簽的I-II期研究。I期試驗包括劑量遞增，探索了不同給藥方案的安全性，并確定了兩種推薦的皮下注射劑量：0.4 mg/kg每周一次和0.8 mg/kg每兩周一次。II期試驗則在I期確定的推薦劑量下進一步評估了塔奎妥單抗的療效和安全性。研究的主要終點是獨立評審委員會評估的整體響應(yīng)率，次要終點包括響應(yīng)持續(xù)時間、無進展生存期、總生存期、微小殘留病、不良事件發(fā)生率、患者報告的結(jié)果和藥代動力學(xué)。

　　研究結(jié)果

　　截至2023年10月11日，中位隨訪時間分別為25.6個月（IQR 8.5-25.9）在0.4 mg/kg每周一次組和19.4個月（9.2-20.7）在0.8 mg/kg每兩周一次組。整體響應(yīng)率分別為74%（106/143患者，95% CI 66-81）和69%（107/154患者，62-77）。在既往接受過T細胞重定向治療（TCR）的患者中，整體響應(yīng)率為67%（52/78患者，95% CI 55-77）。在既往接受過CAR-T治療的患者中，整體響應(yīng)率為72%（41/57患者，95% CI 59-83），而在既往接受過雙特異性抗體治療的患者中，整體響應(yīng)率為58%（15/26患者，37-77）。這些數(shù)據(jù)表明，塔奎妥單抗在復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中顯示出較高的響應(yīng)率，且在既往接受過其他T細胞重定向治療的患者中也具有一定的療效。

　　安全性分析

　　塔奎妥單抗最常見的不良事件是細胞因子釋放綜合征和味覺變化。細胞因子釋放綜合征在0.4 mg/kg每周一次組和0.8 mg/kg每兩周一次組中的發(fā)生率分別為79%和75%，但大多數(shù)為低級別，且主要發(fā)生在治療早期。味覺變化在既往接受過TCR治療的患者中最為常見，可能與塔奎妥單抗的靶點特性有關(guān)。血液學(xué)毒性是另一個常見的不良事件，特別是在前幾個治療周期中。感染也是常見的不良事件，但大多數(shù)為輕度至中度。COVID-19相關(guān)死亡在研究中較為少見，顯示出塔奎妥單抗在安全性方面的優(yōu)勢。

　　塔奎妥單抗在復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中顯示出深度和持久的療效，特別是在既往接受過T細胞重定向治療的患者中，顯示出令人鼓舞的活性。其響應(yīng)率高，且具有良好的耐受性，支持其在多發(fā)性骨髓瘤治療中的應(yīng)用。盡管味覺變化和細胞因子釋放綜合征較為常見，但大多數(shù)為低級別，且可以通過適當?shù)墓芾泶胧┻M行控制。未來的研究將進一步驗證塔奎妥單抗的療效和安全性，并探索其在多發(fā)性骨髓瘤治療中的最佳應(yīng)用策略。

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