激素受體陽性（ER+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）乳腺癌作為最常見的乳腺癌亞型，通常采用內(nèi)分泌治療。然而，部分患者仍會(huì)在治療過程中遭遇疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展，其中ERα基因（ESR1）突變是導(dǎo)致內(nèi)分泌治療耐藥的一個(gè)重要機(jī)制。Imlunestrant，作為一種創(chuàng)新的口服選擇性ER降解劑，能夠穿透血腦屏障，并持續(xù)抑制即便存在ESR1突變的ER。相較于現(xiàn)有的ER降解劑氟維司群，Imlunestrant不僅口服給藥提高了患者依從性，而且其療效不受ESR1突變影響。本研究旨在探究Imlunestrant單藥及其與阿貝西利的聯(lián)合治療在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的療效與安全性。

　　本研究為一項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)，納入了≥18歲、經(jīng)組織學(xué)確診為ER+、HER2-晚期乳腺癌的患者。這些患者既往均接受過芳香酶抑制劑治療且疾病出現(xiàn)進(jìn)展，無論作為新輔助、輔助治療，還是在輔助治療結(jié)束后12個(gè)月內(nèi)，或作為晚期乳腺癌一線治療時(shí)。患者需具有可測(cè)量疾病或僅骨轉(zhuǎn)移，并排除內(nèi)臟危象、有癥狀或未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移及炎性乳腺癌。研究設(shè)置了三個(gè)治療組：Imlunestrant組（每日口服400mg）、標(biāo)準(zhǔn)治療組（研究者選擇的內(nèi)分泌單藥治療，包括口服依西美坦25mg或氟維司群肌肉注射500mg）以及Imlunestrant+阿貝西利組（每日口服Imlunestrant 400mg+阿貝西利150mg，每日兩次）。患者按1:1:1的比例隨機(jī)分配至各治療組。主要終點(diǎn)為研究者評(píng)估的無進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)包括盲法獨(dú)立中心審查評(píng)估的PFS、總體緩解率和安全性。

　　研究結(jié)果

　　Imlunestrant vs. 標(biāo)準(zhǔn)治療：

　　ESR1突變患者：Imlunestrant組的中位PFS顯著長于標(biāo)準(zhǔn)治療組（5.5個(gè)月 vs. 3.8個(gè)月；P<0.001）。

　　全體患者：Imlunestrant組的中位PFS與標(biāo)準(zhǔn)治療組相當(dāng)（5.6個(gè)月 vs. 5.5個(gè)月；P=0.12）。

　　Imlunestrant+阿貝西利 vs. Imlunestrant：

　　全體患者：Imlunestrant+阿貝西利組的中位PFS顯著長于Imlunestrant組（9.4個(gè)月 vs. 5.5個(gè)月；P<0.001）。

　　安全性分析

　　Imlunestrant組：主要不良事件為疲勞、腹瀉和惡心，多為低級(jí)別，且發(fā)生率較低。3級(jí)或以上不良事件發(fā)生率為17.1%，主要為貧血和中性粒細(xì)胞減少。

　　Imlunestrant+阿貝西利組：不良事件發(fā)生率高于Imlunestrant組，主要不良事件包括腹瀉、惡心、中性粒細(xì)胞減少和貧血。3級(jí)或以上不良事件發(fā)生率為48.6%。

　　總體而言，Imlunestrant單藥治療的安全性良好，不良事件多為低級(jí)別且發(fā)生率低。聯(lián)合阿貝西利治療后，不良事件發(fā)生率增加，但與現(xiàn)有聯(lián)合方案相比，劑量中斷和停藥率較低。

　　本3期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，Imlunestrant為ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，特別是ESR1突變患者，提供了一種新的口服靶向治療選擇。同時(shí)，Imlunestrant+阿貝西利的聯(lián)合方案有望成為晚期乳腺癌治療的新標(biāo)準(zhǔn)，其安全性與現(xiàn)有聯(lián)合方案相當(dāng)，但劑量中斷和停藥率更低。

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