當前，對于無明確可靶向分子變異的非小細胞肺癌(NSCLC)患者，標準治療方案包括單獨使用抗PD-(L)1檢查點抑制劑或與鉑類為基礎的雙藥化療聯合免疫治療。然而，并非所有患者都能從中獲得長期益處，且對免疫檢查點抑制治療的抵抗現象頗為常見。深入探究耐藥機制，如DNA損傷修復途徑缺陷、STK11/LKB1基因變異、抗原呈遞過程改變及腫瘤微環境中免疫抑制細胞的存在，并研發有效策略以克服這些挑戰，仍是當前亟待解決的關鍵問題。

　　在此背景下，二期傘式HUDSON研究聚焦于探索在抗PD-(L)1免疫療法及鉑類雙藥化療失敗后，晚期NSCLC的合理聯合治療策略。該研究納入了268名患者，分別接受以下治療方案之一：Durvalumab（一種抗PD-L1單克隆抗體）聯合Ceralasertib（ATR激酶抑制劑）、Olaparib（PARP抑制劑）、Danvatirsen（STAT3反義寡核苷酸）或Oleclumab（抗CD73單克隆抗體）。

　　其中，Durvalumab與Ceralasertib的組合展現出了最顯著的臨床獲益。該組合的客觀緩解率（主要終點）達到13.9%（11/79），相比之下，其他治療方案的客觀緩解率僅為2.6%（5/189）。此外，合并數據顯示，該組合的中位無進展生存期（次要終點）為5.8個月（80%置信區間：4.6-7.4），而其他方案僅為2.7個月（1.8-2.8）。同樣，中位總生存期也顯示出顯著改善，分別為17.4個月（14.1-20.3）和9.4個月（7.5-10.6）。值得注意的是，Durvalumab與Ceralasertib的益處在對免疫治療通常難治的患者亞群中同樣顯著。特別是在那些可能易受ATR抑制影響的ATM基因變異患者中，客觀緩解率提升至26.1%（6/23），且中位無進展生存期/中位總生存期分別達到8.4個月和22.8個月。

　　安全性與耐受性方面，Durvalumab與Ceralasertib的組合表現良好，其不良反應可控。生物標志物分析進一步揭示，抗PD-L1與ATR抑制的聯合應用能夠誘導免疫反應變化，重新激活抗腫瘤免疫力。基于此，Durvalumab與Ceralasertib的組合正被進一步研發，以針對免疫治療難治的NSCLC患者提供新的治療希望。

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