在晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，EGFR突變的發(fā)生率高達(dá)15%-50%，其中以外顯子19缺失（Ex19del）和外顯子21密碼子p.Leu858Arg（L858R）替換最為常見，占比達(dá)85%-90%。當(dāng)前，針對這兩種突變的晚期NSCLC患者，一線治療方案主要依賴奧希替尼。盡管多數(shù)患者初始對三代EGFR-TKI治療有積極響應(yīng)，但耐藥問題幾乎不可避免，其中繼發(fā)性EGFR通路改變和MET通路激活是最常見的耐藥機(jī)制，而高達(dá)50%的患者耐藥機(jī)制不明，為后續(xù)治療帶來巨大挑戰(zhàn)。

　　埃萬妥單抗（Amivantamab）作為一種創(chuàng)新的EGFR-MET雙特異性抗體，其獨特的作用機(jī)制涵蓋了配體阻斷、受體降解以及通過優(yōu)化Fc結(jié)構(gòu)域激活免疫效應(yīng)細(xì)胞（如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞）。埃萬妥單抗已在EGFR外顯子20插入突變的晚期NSCLC患者中展現(xiàn)出一線和二線治療的潛力，并在與奧希替尼治療失敗的患者中，與化療聯(lián)用顯著延長了無進(jìn)展生存期。此外，對于MET外顯子14跳躍突變和MET擴(kuò)增的患者，埃萬妥單抗單藥也表現(xiàn)出一定療效。

　　拉澤替尼（Lazertinib）則是一種高度選擇性、具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）滲透性的第三代EGFR-TKI，對激活的EGFR和p.Thr790Met（T790M）突變均展現(xiàn)出強大療效。在三期LASER301試驗中，拉澤替尼作為一線治療晚期EGFR突變NSCLC患者的選擇，與吉非替尼相比，顯著延長了患者的無進(jìn)展生存期。

　　埃萬妥單抗與拉澤替尼的聯(lián)合應(yīng)用，最初是針對奧希替尼治療期間或治療后疾病進(jìn)展的NSCLC患者。這一組合在廣泛的繼發(fā)性EGFR和MET改變以及耐藥機(jī)制不明的患者中展現(xiàn)出了顯著的臨床活性。基于這些發(fā)現(xiàn)，研究者們提出了一個假設(shè)：埃萬妥單抗-拉澤替尼聯(lián)合方案作為一線治療，可能主動解決下游耐藥機(jī)制并改善臨床療效。

　　在一期CHRYSALIS試驗中，對既往未經(jīng)治療的EGFR突變晚期NSCLC患者進(jìn)行了埃萬妥單抗-拉澤替尼聯(lián)合治療的療效評估。結(jié)果顯示，所有入組的20名患者均獲得了緩解，且在中位隨訪33.6個月時，50%已獲得緩解的患者仍持續(xù)保持反應(yīng)并繼續(xù)接受治療。至36個月時，51%的患者未出現(xiàn)疾病進(jìn)展，85%的患者仍然存活。

　　進(jìn)一步地，MARIPOSA研究作為一項國際多中心隨機(jī)對照的三期臨床試驗，納入了1074例患者。研究結(jié)果顯示，與單藥奧希替尼相比，埃萬妥單抗-拉澤替尼聯(lián)合治療顯著延長了患者的無進(jìn)展生存期（23.7個月vs.16.6個月；HR 0.70；95% CI，0.58 to 0.85），且安全性可控。

　　綜上，埃萬妥單抗與拉澤替尼的聯(lián)合應(yīng)用為EGFR突變晚期NSCLC患者的一線治療提供了新的選擇。

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