EZH2的突變或開關/蔗糖不可發酵（SWI/SNF）復合物的異常，如INI1或SMARCA4亞基的突變或缺失，可導致組蛋白甲基化異常、致癌轉化以及對EZH2活性的增殖依賴性。在這項首次人體研究中，研究的主要目標是評估他澤司他（一種首創的EZH2選擇性抑制劑）的安全性、臨床活性、藥代動力學和藥效學。

　　方法：研究人員進行了一項開放標簽、多中心、劑量遞增的1期研究，采用3+3設計，并計劃以低于最大耐受劑量的兩個最高劑量進行隊列擴展。研究納入了患有復發或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤或晚期實體瘤的成年患者（年齡>18歲），他們的東部腫瘤協作組體能狀態為0或1，且終末器官功能充足。他澤司他的口服劑量從100毫克每天兩次到1600毫克每天兩次不等，28天為一個治療周期。本研究的主要終點是確定他澤司他的最大耐受劑量或推薦的2期劑量，這主要基于劑量限制性毒性、實驗室值以及根據當地研究者評估的第一周期的其他安全性或藥代動力學指標。研究人員對接受至少一劑他澤司他治療的患者進行了安全性評估，并在意向治療人群中進行了抗腫瘤活性評估。

　　發現：在2013年6月13日至2016年9月21日期間，共有64名患者接受了他澤司他的治療，其中21名患有B細胞非霍奇金淋巴瘤，43名患有晚期實體瘤。無論歸因如何，最常見的治療相關不良事件包括乏力（64起治療相關事件中的21起[33%]）、貧血（9起[14%]）、厭食（4起[6%]）、肌肉痙攣（9起[14%]）、惡心（13起[20%]）和嘔吐（6起[9%]），這些不良事件通常嚴重程度為1級或2級。在最高劑量1600毫克每日兩次下，我們發現了4級血小板減少癥的單次劑量限制性毒性。值得注意的是，本研究中沒有發生治療相關死亡；然而，有七名患者（11%）出現了與治療無關的死亡（其中一名患者接受200毫克每日兩次治療，四名患者接受400毫克每日兩次治療，兩名患者接受1600毫克每日兩次治療）。基于這些結果，我們建議的2期劑量確定為800毫克每日兩次。在療效方面，21名B細胞非霍奇金淋巴瘤患者中有8名（38%）獲得了緩解，而在43名實體瘤患者中有2名（5%）獲得了緩解，包括完全緩解的病例。

　　他澤司他對于難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤和晚期實體瘤（包括上皮樣肉瘤）患者展現出了良好的安全性和抗腫瘤活性。目前，針對成人的2期研究和針對兒童的1期研究等他澤司他單藥治療的進一步臨床研究正在進行中，并且正在招募患有B細胞非霍奇金淋巴瘤以及INI1陰性或SMARCA4陰性腫瘤的患者。

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