治療格局的變革

　　選擇性RET酪氨酸激酶抑制劑（TKI）如selpercatinib和pralsetinib的出現，顯著改變了RET陽性（RET+）晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療格局。這些藥物因其顯著的療效和安全性，已成為初治患者和未接受一線選擇性RET-TKI治療患者的首選療法。然而，隨著治療的進行，患者對這些藥物的耐藥性逐漸成為關注的焦點，尤其是對于那些在selpercatinib或pralsetinib治療后疾病進展的患者，目前缺乏明確的后續治療策略。

　　耐藥性機制與治療挑戰

　　對于經歷RET-TKI治療后產生耐藥性的患者，化療±免疫治療通常被推薦為二線治療方案。然而，深入了解RET-TKI觸發的耐藥機制對于開發更有效的后續治療策略至關重要。已知的耐藥機制包括但不限于RET基因的二次突變、旁路信號通路的激活和非RET驅動的腫瘤進展。

　　分子機制與臨床結果

　　為了全面理解RET+晚期NSCLC的治療與分子機制，本綜述從治療和分子角度進行了全面概述。我們不僅比較了RET+晚期NSCLC患者在接受多激酶抑制劑（MKI）和/或RET選擇性TKI治療后的臨床結果，還深入探討了導致長期耐藥的分子機制，包括但不限于：

　　RET基因的二次突變：如G809R和G810C等，這些突變可以改變藥物的結合位點，從而降低藥物的有效性。

　　旁路信號通路的激活：如RAS/RAF/MAPK和PI3K/AKT/mTOR等，這些通路的激活可以繞過RET抑制劑的作用，促進腫瘤細胞的生存和增殖。

　　非RET驅動的腫瘤進展：腫瘤可能發展出新的驅動基因突變，導致對RET抑制劑的耐藥性。

　　未來方向與藥理學策略

　　面對這些挑戰，本綜述提出了對當今許多最具爭議的問題和關注點的批判性觀點，旨在為未來的療法塑造可能的藥理學方法。這包括但不限于：

　　組合療法：聯合使用不同作用機制的藥物，如RET-TKI與免疫療法、化療或其他靶向藥物，以克服單一療法的局限性。

　　精準醫療：利用分子診斷技術，如液體活檢，來實時監測耐藥性的發展，從而指導個體化的治療策略。

　　新藥研發：開發針對已知耐藥機制的新一代RET-TKI，以及針對非RET驅動的腫瘤進展的藥物。

　　結論

　　盡管RET選擇性TKI如selpercatinib和pralsetinib在RET+晚期NSCLC的治療中取得了顯著進展，但對耐藥性機制的深入理解對于指導后續治療策略至關重要。通過綜合臨床結果和分子機制的研究，本綜述為未來針對RET+ NSCLC的治療提供了新的視角和策略方向。

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