選擇性RET酪氨酸激酶抑制劑（TKI），如selpercatinib和pralsetinib，憑借其在RET陽(yáng)性（RET+）晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療中的顯著療效和安全性，徹底改變了臨床實(shí)踐。這些藥物已成為初治患者以及未在一線治療中接受選擇性RET-TKI患者的首選治療方案。

　　盡管RET-TKIs帶來(lái)了顯著的臨床益處，但患者最終會(huì)發(fā)展出耐藥性，導(dǎo)致疾病進(jìn)展。我們對(duì)選擇性RET-TKIs治療后產(chǎn)生的耐藥機(jī)制的理解仍然有限，尤其是對(duì)于selpercatinib和pralsetinib治療進(jìn)展的患者，目前缺乏特異性后續(xù)治療策略。對(duì)于這些患者，化療±免疫治療被推薦作為二線治療方案，但其效果和耐受性存在差異。

　　深入理解RET-TKI觸發(fā)的耐藥機(jī)制對(duì)于開(kāi)發(fā)有效的后續(xù)治療策略至關(guān)重要。這些機(jī)制可能包括RET基因的二次突變、旁路信號(hào)激活、腫瘤微環(huán)境變化以及表觀遺傳學(xué)修飾等。通過(guò)識(shí)別這些機(jī)制，可以為患者提供更精準(zhǔn)的治療選擇，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期。

　　本綜述旨在全面概述RET+晚期NSCLC的治療和分子角度，不僅比較了患者在接受多激酶抑制劑（MKI）和/或RET選擇性TKI治療后的臨床結(jié)果，還深入探討了導(dǎo)致長(zhǎng)期耐藥的分子機(jī)制。此外，文章對(duì)當(dāng)前治療中的爭(zhēng)議點(diǎn)和關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行了批判性分析，旨在為未來(lái)療法的開(kāi)發(fā)提供可能的藥理學(xué)方向，以克服耐藥性，改善患者預(yù)后。

　　隨著我們對(duì)RET+晚期NSCLC治療機(jī)制和耐藥性理解的不斷深化，未來(lái)的研究將集中在開(kāi)發(fā)新的RET-TKIs，以及探索組合治療策略，如聯(lián)合免疫治療或靶向腫瘤微環(huán)境的療法。這些努力有望克服當(dāng)前的治療限制，為RET+晚期NSCLC患者提供更有效的治療方案。

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