免疫檢查點抑制劑已成為實體癌的有效一線治療方法。然而，由于低反應率和隨時間發展的耐藥性，我們需要探索更多的治療選擇。本研究評估了EGFR和MET靶向雙特異性抗體阿米萬他單抗Amivantamab與PD-L1免疫療法帕博利珠單抗在頭頸鱗狀細胞癌（HNSCC）和肺鱗狀細胞癌荷瘤人源化異種移植（PDX）模型中的協同抗腫瘤效果。

　　研究結果顯示，單獨使用帕博利珠單抗或阿米萬他單抗Amivantamab治療無效，但聯合治療顯著減少了兩種模型中的腫瘤生長（P < 0.0001 和 P < 0.01）。進一步分析發現，阿米萬他單抗Amivantamab與帕博利珠單抗的組合顯著增強了HNSCC PDX腫瘤微環境（TME）中產生顆粒酶B的CD8 T細胞的浸潤（P < 0.01），并促進了循環免疫細胞中新抗原相關的中央記憶CD8 T細胞的生成。

　　單細胞RNA轉錄組學分析揭示，腫瘤細胞在響應PD-L1免疫治療時會顯著上調EGFR和MET的表達，這可能在TME中形成有利于腫瘤持續存在的代謝狀態，并使帕博利珠單抗治療無效。與EGFRLOWMETLOW簇相比，EGFRHIGHMETHIGH亞簇表現出與乳酸生成（SLC16A3和乳酸脫氫酶A，LDHA）相關的基因表達增加。TME中乳酸的積累會阻礙腫瘤殺傷性CD8 T細胞和NK細胞的浸潤，從而與免疫抑制相關。

　　本研究證明，阿米萬他單抗Amivantamab降低了EGFRHIGHMETHIGH亞群中的糖酵解標志物，包括SLC16A3和LDHA，并強調了聯合治療對TME的重塑作用。這為阿米萬他單抗Amivantamab與PD-1免疫療法的聯合治療提供了理論依據，并展示了其在有效根除HNSCC TME中的EGFRHIGHMETHIGH腫瘤亞群并克服抗PD-1免疫治療耐藥性方面的潛力。

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