KRAS是實體瘤中最常見的癌基因之一，據(jù)醫(yī)學(xué)文獻報道，大約30%的腫瘤都存在KRAS突變，其中包括90%的胰腺癌、30%~40%的結(jié)腸癌和15%~20%的肺癌。然而，長期以來，KRAS靶向藥物的開發(fā)一直面臨巨大挑戰(zhàn)，KRAS一度被認(rèn)為是無藥可用的最難突變。

　　在KRAS基因突變中，有97%發(fā)生在12號或13號氨基酸殘基，包括G12C、G12D、G13D等，其中G12C突變最為常見。KRAS G12C突變約發(fā)生在14%的肺腺癌（NSCLC最常見亞型）、4%的大腸癌和2%的胰腺癌中。

　　針對KRAS G12C突變這一“最難攻克的靶點”，目前僅有的一款獲批藥物是Lumakras/Lumykras（Sotorasib，AMG510），該藥物于2021年5月28日獲得FDA批準(zhǔn)。Lumakras/Lumykras單藥療法在非小細(xì)胞肺癌患者中的客觀緩解率達到41%，且緩解持續(xù)時間達12.3個月。

　　2022年7月，公布了關(guān)于Lumakras/Lumykras與SHP2酪氨酸激酶受體（RTK）抑制劑聯(lián)合療法在非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌及其他實體腫瘤患者中的臨床Ib期試驗結(jié)果。此次研究聯(lián)合使用的藥物為SHP2抑制劑RMC-4630。SHP2在生長因子、細(xì)胞因子、整合素信號與下游RAS/MAPK信號通路中起連接作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和生存。在之前的小鼠異種移植模型中，Lumakras/Lumykras與SHP2抑制劑的聯(lián)合使用能夠損害RAS/MAPK信號傳導(dǎo)，進而增強抗腫瘤功效。

　　此項研究共納入21例患者，包括11例非小細(xì)胞肺癌、6例結(jié)直腸癌和4例其他實體瘤患者。這些患者均接受過中位數(shù)為2次（范圍1~6次）的其他線療法，其中10例患者（48%）曾經(jīng)接受過KRAS G12C抑制劑治療（8例使用Lumakras/Lumykras，2例使用adagrasib阿達格拉西布）。

　　結(jié)果顯示，在11例非小細(xì)胞肺癌患者中，有3例（27%）患者實現(xiàn)確認(rèn)的部分緩解，其中2例在數(shù)據(jù)截止時仍持續(xù)緩解，7例（64%）的疾病得到控制，疾病控制率高達90.9%。值得一提的是，在4例從未使用過KRAS G12C藥物的患者中，接受聯(lián)合治療后有3例患者達到確認(rèn)的部分緩解，4例達到疾病控制。

　　在其他實體瘤方面，1例卵巢癌患者實現(xiàn)確診的部分緩解，腫瘤負(fù)荷減少81%。在6例結(jié)直腸癌患者中，有5例實現(xiàn)了疾病控制，其中1例患者的腫瘤負(fù)荷降低了26%。

　　此次臨床試驗表明，索托拉西布與RMC-4630的組合療法在實體瘤KRAS G12C突變的患者中具有良好的安全性與耐受性，為KRAS突變腫瘤的治療提供了新的希望。

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