歐洲藥品管理局已授予下一代FGFR抑制劑Tinengotinib孤兒藥資格，用于治療膽道癌患者。

　　此外，歐盟機構已授權進行3期FIRST-308研究（NCT05948475），該研究正在評估該藥物與醫生選擇的治療方案相比，對難治性或復發性FGFR突變膽管癌患者的安全性和有效性。化療和FGFR抑制。該試驗已獲得美國、韓國和臺灣地區的事先授權。

　　10％至15％的晚期肝內膽管癌成年患者和1％至2％的晚期肝外疾病患者會發生FGFR改變。盡管第一代FGFR抑制劑（如培米加替尼和富巴替尼）已獲得監管部門批準，可用于全身化療后攜帶FGFR2融合或重排的晚期膽管癌患者，但這些患者通常會在6至9個月內出現進展。已知這些患者還會產生獲得性耐藥突變。

　　Tinengotinib已被證明對多種FGFR2激酶結構域突變具有強大的功效。與其他已批準的藥物相比，tinengotinib結構小，結合親和力高，構象結合活躍。幾項1/2期研究（NCT03654547、NCT04742959、NCT04919642）的數據證明了該藥物在接受過大量化療和FGFR抑制劑預處理的FGFR改變的轉移性膽管癌患者中的臨床活性。

　　在41名FGFR2改變的膽管癌患者中，使用該藥物的ORR為29％；疾病控制率（DCR）和臨床受益率（CBR）分別為90％和42％。中位無進展生存期（PFS）為5.98個月（95％CI，5.26-9.10）。在FGFR抑制劑復發/難治性膽管癌患者（n=36）中，替寧戈替尼的ORR為31％，DCR為92％，CBR為44％。在該組中，中位PFS為6.01個月（95％CI，5.26-9.10）。在膽管癌和FGFR2激酶結構域突變的患者（n=16）中，ORR、DCR和CBR分別為44％、94％和63％。該組的中位PFS為6.90個月（95％CI，2.86-13.44）。

　　這項開放標簽、隨機、全球、多中心、3期FIRST-308研究正在招募經組織學或細胞學證實的FGFR2陽性膽管癌或膽管來源的腺癌患者，這些患者具有不可切除或轉移性疾病的放射學證據。所有患者必須接受過1種或多種既往化療和1種FDA批準的FGFR抑制劑。他們還需要年滿18歲，ECOG體能狀態為0或1，并且器官功能可接受。

　　如果他們之前接受過2種或更多FGFR抑制劑、高血壓未得到控制、或已知的腦或中樞神經系統轉移在研究治療開始前28天內進展，則他們被排除在外。

　　對于A部分，參與者（n=200）將按2:2:1隨機分配接受每日劑量10mg（n=20）或8mg（n=20）的Tinengotinib，或醫生選擇的5-氟尿嘧啶（5-FU）加亞葉酸和奧沙利鉑或5-FU加亞葉酸和伊立替康（n=10）。分層因素包括地理區域（北美、歐洲等）、既往化療方案（1vs≥2）以及醫生的治療選擇。以下終點將支持B部分的劑量選擇：不良反應（AE；主要終點）；和ORR、反應持續時間（DOR）和藥代動力學（PK；次要終點）。

　　對于B部分，參與者將以2:1的比例隨機分配接受選定劑量的Tinengotinib，該劑量將由獨立數據監測委員會和試驗申辦者（n=100）聯合選擇，或醫生選擇的化療方案（n=50））。這部分研究的主要終點是PFS，次要終點包括總生存期、ORR、DOR、AE、生活質量和PK。

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