ROS1基因也是肺癌中經(jīng)常被提及的基因突變。ROS1是肺癌驅(qū)動基因當(dāng)中的一種，指位于6號染色體長臂2區(qū)2帶，編碼跨膜酪氨酸激酶受體。因?yàn)橛序?qū)動基因ROS1的突變，所以可以把癌細(xì)胞驅(qū)動起來，是腫瘤發(fā)生的元兇。

　　非小細(xì)胞肺癌中ROS1基因突變的發(fā)生率為1%-2%，在不吸煙或輕度吸煙及腺癌中更為常見,患者的特點(diǎn)是年輕、非吸煙、亞裔、進(jìn)展較快。

　　ROS1突變可選靶向藥

　　一、克唑替尼

　　2014年公布的臨床研究數(shù)據(jù)表明，50名患者每日兩次口服250mg克唑替尼，客觀應(yīng)答率（ORR）為72%，包含3例患者完全緩解（CR），33例患者部分緩解（PR）。

　　相比ALK突變，ROS1患者使用克唑替尼的反應(yīng)持續(xù)時間更長，達(dá)到17.6個月，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為19.2個月，因此專家推出克唑替尼對ROS-1的抑制要強(qiáng)于ALK，而且ROS1陽性突變的患者預(yù)后相對較好。

　　美國FDA于2016年3月11日批準(zhǔn)將克唑替尼用于治療ROS1突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。也是第一個FDA批準(zhǔn)的ROS1陽性的靶向藥物。

　　二、色瑞替尼

　　2017年5月份，JIO發(fā)布了色瑞替尼用于ROS1重排的非小細(xì)胞肺癌的二期臨床數(shù)據(jù)，在數(shù)據(jù)截止時，中位隨訪時間為14個月，18例（56%）患者停止了治療。客觀反應(yīng)率為62%，其中包括1例CR，19例PR，反應(yīng)持續(xù)時間為21個月，疾病控制率（DCR）達(dá)81%。中位無進(jìn)展生存期（PFS）為9.3個月，中位總生存期（OS）為24個月。

　　8例腦轉(zhuǎn)移患者中，有5例（63%）顱內(nèi)病灶控制。所有患者最常見的不良事件（1級或2級）為腹瀉（78%）、惡心（59%）和食欲下降（56%）。

　　研究結(jié)果認(rèn)為色瑞尼替對于ROS1重排的非小細(xì)胞肺癌患者具有非常有效的臨床活性，而且相對于既往的多線化療治療方式更是具有優(yōu)勢。2020年第一版NCCN指南中，NCCN專家組推薦將克唑替尼和塞瑞替尼（均為2A類）作為存在ROS1重排患者的一線治療。

　　三、布加替尼

　　布加替尼是二代ALK抑制劑，同時也是ROS1和EGFR靶點(diǎn)的抑制劑。

　　基于一項(xiàng)雙臂的、 開放標(biāo)簽的、多中心的I期臨床試驗(yàn)(ALTA, NCT02094573)：每日口服90mg的布加替尼，總體緩解率達(dá)到了48%，腦轉(zhuǎn)移患者的客觀緩解率為42%；每日口服90mg的布加替尼，但是在一周后劑量上升至每日180mg，客觀緩解率為53%，其中腦轉(zhuǎn)移患者的總體緩解率為67%。

　　其中，90mg劑量組則有1個病人達(dá)到完全緩解CR。在90mg劑量組，中位無進(jìn)展時間PFS為9.2個月。180mg劑量組較90mg劑量組的患者，疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低45%。

　　基于此，布加替尼也可用于治療ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌患者。

　　四、勞拉替尼

　　2018年世界肺癌大會（WCLC）報道了勞拉替尼治療ROS1陽性晚期非小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期臨床亞組分析，試驗(yàn)包括13例沒有接受過克唑替尼治療的患者，結(jié)果顯示，勞拉替尼治療未接受克唑替尼治療的患者客觀緩解率（ORR）達(dá)到61.5%，其中1例完全緩解，7例部分緩解，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為21個月。

　　在此隊(duì)列中，勞拉替尼對腦轉(zhuǎn)移控制效果很好，有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者有效率為66.7%。

　　近期，LUNG CANCER刊登了一篇文章報道了勞拉替尼對ROS1、ALK雙靶點(diǎn)的治療效果。

　　研究納入了17例ROS1陽性、106例ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行研究，其中ROS1陽性亞組中平均年齡為51歲（22-70），35%有吸煙史（6/17）。11例患者（65%）在接受勞拉替尼治療前發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。

　　接受勞拉替尼治療后，顱外客觀緩解率（ORR）為62%（8/13），顱內(nèi)ORR為67%（6/9）；顱外疾病控制率（DCR）為92%（12/13），顱內(nèi)DCR為78%（7/9）。中位治療持續(xù)時間（DoT）為18.1個月；中位總生存期（OS）為90.3個月。

　　基于此，NCCN推薦勞拉替尼用于ROS1陽性、一線治療后進(jìn)展的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的序貫治療。

　　五、恩曲替尼

　　恩曲替尼是種新型、可口服的、具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的酪氨酸激酶抑制劑，靶向治療攜帶NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因融合突變的實(shí)體腫瘤。恩曲替尼可通過血腦屏障，并且沒有不良的脫靶活性。

　　2018世界肺癌大會（WCLC）大會公布了恩曲替尼在ROS1 陽性 NSCLC患者應(yīng)用的療效和安全性。53例患者中，13.2%的患者未做過全身治療，39.7%的患者做過1-2線的全身治療，47.1%的患者接受過23線治療的患者，43.4%的患者存在腦轉(zhuǎn)移。

　　結(jié)果顯示，客觀緩解率（ORR）為77.4%，其中3例患者完全緩解（CR），38例患者部分緩解（PR）。在腦轉(zhuǎn)移的亞組中，ORR為73.9%; 無腦轉(zhuǎn)移的亞組中，ORR為80.0%。

　　研究顯示，恩曲替尼治療ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌如果沒有腦轉(zhuǎn)移，中位無進(jìn)展生存期可達(dá)26.3個月，而對于腦轉(zhuǎn)移患者，客觀緩解率可達(dá)55%，腦轉(zhuǎn)移病灶持續(xù)環(huán)節(jié)時間為12個月。在這方面，恩曲替尼優(yōu)于克唑替尼。且作為新一代靶向藥，其不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度都比克唑替尼低很多。

　　2019年8月，美國FDA批準(zhǔn)恩曲替尼用于ROS1陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。

　　六、卡博替尼

　　卡博替尼共有9個靶點(diǎn)，其中包括靶點(diǎn)ROS1。一線使用克唑替尼耐藥后，卡博替尼可有效逆轉(zhuǎn)ROS1耐藥突變。一項(xiàng)小樣本試驗(yàn)，6例患者均接受過1種ROS1抑制劑，予卡博替尼60mg，每日一次。最終2例患者部分緩解，4例患者病情穩(wěn)定。

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