第一代ALK抑制劑克唑替尼耐藥無(wú)可避免，耐藥后用什么藥繼續(xù)治療阿來(lái)替尼、布加替尼、賽瑞替尼，還有國(guó)產(chǎn)恩莎替尼哪個(gè)效果好，哪個(gè)是更經(jīng)濟(jì)的選擇？

　　1、阿來(lái)替尼（mPFS：8-11月）

　　2015年發(fā)表在Lancet Oncol上的一項(xiàng)II期臨床研究入組了87例經(jīng)克唑替尼治療后進(jìn)展的IIIB-IV期，ALK陽(yáng)性NSCLC患者，結(jié)果表明客觀緩解率達(dá)52% （95% CI： 40 to 65），中位PFS 8.1個(gè)月 (95%CI： 6·2  to 12·6)，1年總生存率（OS）為71% (95% CI： 61 to 81)。在52例基線有CNS轉(zhuǎn)移（可測(cè)量或不可測(cè)量病灶）患者中，21例（40%, 95% CI： 27 to 55）有效，其中13例（25%）達(dá)CR（對(duì)于CNS病灶無(wú)法測(cè)量的患者，只有達(dá)到顱內(nèi)病灶全部消退，即CR才算有效，此類患者中無(wú)PR評(píng)估）。中位CNS應(yīng)答持續(xù)時(shí)間為11.1個(gè)月，CNS疾病控制率達(dá)89%（95% CI： 77 to 96）。其中，在CNS轉(zhuǎn)移灶可測(cè)量的16例患者中，4例（25%）顱內(nèi)病灶達(dá)CR，8例（50%）達(dá)PR，顱內(nèi)總有效率達(dá)75% （95% CI： 48 to 93）。

　　2、布加替尼Brigatinib（mPFS 12個(gè)月）

　　Brigatinib治療克唑替尼難治的ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，能夠帶來(lái)持久的全身和顱內(nèi)緩解，并帶來(lái)無(wú)進(jìn)展生存的改善。相較導(dǎo)入期90mg的Brigatinib，導(dǎo)入期180mg的Brigatinib療效更佳，且安全性可以接受。

　　A組每日口服Brigatinib 90mg，B組頭7天每日口服90mg或180mgBrigatinib，隨后再每日口服Brigatinib180mg。主要終點(diǎn)為研究者評(píng)估的確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）。

　　結(jié)果，在222例入組患者中，154例（69%）患者基線時(shí)出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移，164例（74%）曾接受過(guò)化療。中位隨訪期為8.0個(gè)月，研究者所評(píng)估和確認(rèn)的A組和B組的ORR分別為45%和54%。研究者所評(píng)估的A組和B組的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為9.2個(gè)月和12.9個(gè)月。在基線顱內(nèi)腦轉(zhuǎn)移可檢測(cè)的患者中，由獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)所評(píng)估的A組和B組的顱內(nèi)ORR分別為42%和67%。

　　2022年3月，肺癌靶向藥安伯瑞®（布格替尼片/Brigatinib）獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，單藥治療：間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。布格替尼也就是我們熟知的布加替尼。

　　3、塞瑞替尼（mPFS 5.4個(gè)月）

　　ASCEND-5：則納入20個(gè)國(guó)家共231名ALK重排的晚期非小細(xì)胞肺癌患者(包括中國(guó))，且患者先前接受過(guò)化療和克唑替尼后疾病進(jìn)展。將其隨機(jī)分配給塞瑞替尼(750mg/天)或化療(培美曲塞500mg/m2或多西他賽75mg/m2)。

　　與化療相比，塞瑞替尼可顯著延長(zhǎng)患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期，服用塞瑞替尼患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.4個(gè)月，化療為1.6個(gè)月。同時(shí)，賽瑞替尼組總反應(yīng)率為39.1%，高于化療組（6.9%），且賽瑞替尼組疾病控制率76.5%，高于化療組36.2%。

　　恩沙替尼（mPFS：26個(gè)月以上）

　　恩沙替尼用法用量：每日一次，每次225mg。

　　恩沙替尼一線治療ALK突變的患者，無(wú)進(jìn)展生存期26.2個(gè)月

　　目前FDA獲批的一線治療ALK融合的TKI抑制劑主要有：一代ALK-TKI:克唑替尼（crizotinib），二代ALK-TKI：賽瑞替尼(ceritinib)和阿來(lái)替尼(alectinib)。二代的ALK-TKI布加替尼(brigatinib)已被FDA獲批用于治療既往克唑替尼治療失敗的ALK突變的NSCLC患者。

　　比較發(fā)現(xiàn)：恩沙替尼一線治療ALK突變的NSCLCL患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為26.2個(gè)月，達(dá)到2年多！

　　恩沙替尼二線治療ALK突變的患者，ORR達(dá)到52.6%！顱內(nèi)ORR達(dá)到95.2%

　　恩沙替尼有較強(qiáng)的血腦屏障穿透性，對(duì)腦轉(zhuǎn)移病灶具有治療活性。

　　恩沙替尼相對(duì)于其他二代 ALK-TKI，其二線治療的有效率最高，達(dá)到52.6%！特別是對(duì)顱內(nèi)有效率，甚至達(dá)到95.2%！對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的患者來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是天大的好消息！

　　本臨床結(jié)果顯示：恩沙替尼對(duì)對(duì)阿來(lái)替尼常見(jiàn)耐藥位點(diǎn)I1171T/S的ORR為50%，對(duì)色瑞替尼常見(jiàn)耐藥位點(diǎn)F1174L/V的ORR為71%。提示恩沙替尼對(duì)二代耐藥位點(diǎn)仍有一定的療效。