【商品名】佐博伏 維莫非尼片

　　【產品名稱】維莫非尼片

　　【英文名稱】Vemurafenib film-coated tablets

　　【漢語拼音】WeiMoFeiNiPian

　　【主要成份】本品主要活性成分為維莫非尼，以維莫非尼和琥珀酸醋酸羥丙甲纖維素固體分散體存在。化學名稱：丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟代苯基}- 酰胺。

　　【性狀】兩面凸起、粉白色至橙白色的薄膜衣片。

　　【適應癥】維莫非尼適用于治療經CFDA批準的檢測方法確定的BRAF V600 突變陽性的不可切除或轉移性黑色素瘤。

　　【用法用量】患者必須經由CFDA批準的檢測方法確定的證明腫瘤為BRAFV600突變陽性，才可使用維莫非尼治療。維莫非尼不能用于BRAF野生型黑素瘤患者。

　　標準劑量

　　維莫非尼的推薦劑量為960 mg（四片240 mg片劑），每日兩次。首劑藥物應在上午服用，第二劑應在此后約12小時，即晚上服用。每次服藥均可隨餐或空腹服用。

　　用一杯水送服藥物，服藥時整片吞下維莫非尼片劑。不應咀嚼或碾碎維莫非尼片劑。

　　治療持續時間

　　建議維莫非尼治療應持續至疾病進展或發生不可接受的毒性反應（參見表1和表2）。

　　漏服

　　如果漏服一劑藥物，可在下一劑服藥4小時以前補服漏服的藥物，以維持每日兩次的給藥方案。不應同時服用兩劑藥物。

　　嘔吐

　　如果維莫非尼服藥后發生嘔吐，患者不應追加劑量，而應按常規劑量繼續治療。

　　劑量調整 （參見【注意事項】和【不良反應】）

　　對于伴有癥狀的不良事件或QTc間期延長的處理，可能需要按照表1或表2降低劑量、暫時中斷用藥或停止維莫非尼治療。對于出現皮膚鱗狀細胞癌（cuSCC）不良事件，不建議調整劑量或中斷用藥。不建議采用低于480 mg每日兩次的劑量。

　　一項在既往接受過治療的轉移性黑色素瘤患者中開展的非對照、開放II期臨床研究中觀察到暴露-依賴的QT延長。對于QTc延長的管理可能需要特定的監測手段（參見【注意事項】）。

　　特殊人群劑量說明

　　老年人：對于年齡≥ 65歲的患者，無特殊劑量調整需求。

　　兒童：尚未在兒童和青少年人群（小于18歲）中進行有關維莫非尼的安全性和療效研究。

　　腎功能受損：對于輕度或中度腎功能受損的患者，無需進行起始劑量調整（參見【藥代動力學】）。對于重度腎功能受損的患者，由于數據不足，無法確定是否需要進行劑量調整。

　　肝功能受損：對于輕度或中度肝功能受損的患者，無需進行起始劑量調整（參見【藥代動力學】）。對于重度肝功能受損的患者中，由于數據不足，無法確定是否需要進行劑量調整。

　　【藥理毒理】

　　藥理作用

　　維莫非尼是BRAF絲氨酸-蘇氨酸激酶的某些突變體（包括BRAF V600E）的口服小分子抑制劑。維莫非尼在有效濃度時在體外也可抑制其他激酶，如CRAF、ARAF、野生型BRAF、SRMS、ACK1、MAP4K5和FGR。某些BRAF基因突變體（包括V600E）可產生結構性激活的BRAF蛋白，這種蛋白在細胞增殖通常所需的生長因子缺乏時也可引起細胞增殖。維莫非尼對BRAF V600E突變的黑色素瘤的細胞模型及動物模型均有抗腫瘤作用。

　　毒理研究

　　遺傳毒性：在Ames試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗、大鼠骨髓微核試驗中，未見維莫非尼顯示有遺傳毒性。

　　生殖毒性：尚未進行維莫非尼對動物生育力影響的專項研究。重復給藥毒性試驗中，大鼠、犬的劑量達到450mg/kg/日時，以AUC計，雌、雄大鼠的暴露量分別為人臨床暴露量的1.6、0.6倍，犬的暴露量為人臨床暴露量的0.3倍，均未觀察到動物的生殖器官出現組織病理學變化。維莫非尼在250mg/kg/日（以AUC計，大鼠的暴露量相當于人臨床暴露量的1.3倍）時，在450mg/kg/日（以AUC計，家兔的暴露量相當于人臨床暴露量的0.6倍）時，對大鼠、家兔胚胎/胎仔的發育未見致畸作用。胎仔的藥物水平是母體水平的3~5%，提示維莫非尼可以從母體中轉運進入發育的胎仔體內。

　　致癌性：尚未進行維莫非尼的致癌性研究。維莫非尼可引起植入人cuSCC細胞的移植瘤小鼠的腫瘤生長呈劑量依賴性增加。臨床試驗中，維莫非尼可增加患者皮膚鱗狀細胞癌的發生率。

　　【藥代動力學】

　　在一項國外I期研究和一項國外III期研究中，采用非房室模型分析法確定維莫非尼的各項藥代動力學參數，平均Cmax、Cmin和AUC0-12hr分別約為62 μg/mL、53 μg/mL和600 μg×h/mL。群體藥代動力學分析了458名患者的合并數據，估計穩態Cmax、Cmin和AUC的中位值分別為62 μg/mL、59 μg/mL和734 μg×h/mL 。每日兩次給藥方案的中位蓄積率估計值為7.36。研究顯示，在240至960 mg，每日兩次的劑量范圍內，維莫非尼的藥代動力學呈劑量成比例關系，并且，群體藥代動力學分析結果也證實，維莫非尼的藥代動力學呈線性。

　　吸收

　　維莫非尼960 mg，每日兩次給藥方案下（240 mg片劑），維莫非尼吸收的中位Tmax 約為4小時。960 mg每日兩次重復給藥后維莫非尼表現出顯著的藥物蓄積，并且存在明顯的患者間變異性。在II期臨床研究中，維莫非尼在給藥后4小時的平均血漿濃度從第1日的3.6 μg/mL 升至第15日的49.0 μg/mL（范圍在5.4至118 μg/mL之間）。

　　食物（高脂飲食）可增加單次960 mg維莫非尼給藥的相對生物利用度。餐后和空腹狀態之間，Cmax和AUC的幾何平均值之比分別為2.5和4.7倍。在單劑量維莫非尼與食物同時服用的情況下，中位Tmax從4小時增加至8小時。收集安全性和療效數據的關鍵性研究中， 患者可隨餐或空腹服用維莫非尼。

　　在穩態下（到第15日，80%的患者達到穩態），血漿中維莫非尼的濃度保持穩定（上午給藥前和給藥2-4小時后的濃度），平均值比值為1.13。在穩態下，血漿濃度水平存在類似的明顯的患者間變異，這種變異與藥物減量無關。

　　口服給藥后，轉移性黑色素瘤患者人群的吸收速率常數估計值為0.19 小時-1（患者間變異度為101%）。

　　分布

　　在轉移性黑色素瘤患者中，維莫非尼的人群表觀分布容積估計值為91 L（患者間變異度為64.8%）。在體外，它與人類血漿蛋白高度結合（> 99%）。

　　代謝

　　在一項人體質量平衡研究中，在穩態下采用單次口服途徑給予14C-標記的維莫非尼，測定維莫非尼及其代謝產物的相對比例。

　　平均來說，給藥劑量的95%在18天內回收。在糞便中回收到絕大多數的給藥劑量（94%），在尿液中回收到小于1%的給藥劑量。雖然CYP3A4是負責維莫非尼體外代謝的主要酶，但人體中還測到結合型代謝產物（葡糖苷酸化和糖基化）。不過，母體化合物是血漿中的主要成分（95%）。雖然代謝沒有導致血漿中形成一定數量的代謝產物，但代謝對排泄的重要性無法排除。

　　清除

　　在轉移性黑色素瘤患者中，維莫非尼的人群表觀清除率估計值為29.3L/日（患者間變異度為31.9%）。維莫非尼的個體清除半衰期估計值中位值為56.9小時（第5百分數和第95百分數范圍為29.8 - 119.5小時）。

　　特殊人群中的藥代動力學

　　老年人：基于群體藥代動力學分析，年齡對維莫非尼的藥代動力學不產生統計學顯著影響。

　　性別：在群體藥代動力學分析中，發現在解釋患者間變異度方面，性別具有統計學顯著意義，其中男性患者的表觀清除率（CL/F）高出17%，而表觀分布體積（V/F）高出48%。然而，群體分析所得結果顯示，暴露水平方面的差異相對較小（女性患者中12小時穩態AUC和Cmax中位值分別為792 μg×h/mL和67 μg/mL ，而男性患者中這兩項數據分別為696 μg×h/mL和63 μg/mL），這表明，不需要基于性別進行劑量調整。

　　兒童：目前尚無評價維莫非尼藥代動力學的兒童研究。

　　腎功能受損：在采用來自轉移性黑色素瘤患者臨床試驗數據的群體藥代動力學分析中，輕度和中度的腎功能受損不影響維莫非尼的表觀清除率（肌酐清除率>30 ml/min）。由于臨床數據和藥代動力學數據不充分，對于重度腎功能受損的患者（肌酐清除率< 29 ml/min），無法確定是否需要劑量調整（參見【用法用量】中特殊人群劑量說明）。

　　肝功能受損： 基于臨床前數據和人體質量平衡研究數據，大部分維莫非尼通過肝臟途徑清除。在采用來自轉移性黑色素瘤患者臨床試驗數據的群體藥代動力學分析中，AST、ALT 和總膽紅素水平最升高至正常上限值的3倍不影響維莫非尼的表觀清除率。由于臨床數據和藥代動力學數據不足以確定代謝或排泄性肝功能受損對維莫非尼藥代動力學的影響，對于重度肝功能受損的患者，無法確定是否需要劑量調整。

　　中國患者的藥代動力學

　　在國內進行的I期臨床試驗(YO28390）評價了維莫非尼在BRAFV600突變陽性的不能切除或轉移性黑色素瘤中國患者中的藥代動力學、安全性和療效。

　　藥代動力學隊列入組了20名受試者，評估了首次給藥和連續給藥21天后的維莫非尼的藥代動力學。結果顯示， 中國患者的藥代動力學結果與在以往高加索患者試驗中的結果基本一致。維莫非尼960mg 、每日兩次連續21天給藥后，存在明顯的蓄積(第21天的AUC0-8h / 第1天的AUC0-8h 的比率為17.9)，并在給藥間期呈現相對穩定的穩態血藥濃度。

　　表9 中比較了中國患者和高加索患者每日兩次服用維莫非尼960mg后的藥代動力學參數，雖然維莫非尼在中國患者中（試驗YO29380）的平均暴露值稍高于高加索人（試驗NP25163）（以多次給藥后的AUC0-8h 和Cmax計，分別高出28%和26%）， 但這些差異可能是因為在兩個設計不同的試驗間的比較，即連續給藥時間不同（21天與15 天），相對較小的試驗樣本數也局限了比較。結合以往的維莫非尼暴露和安全性之間的關系，如此小的暴露值的差異不應具有臨床意義。

　　【不良反應】

　　臨床試驗中的不良反應

　　本節中所述藥物不良反應（ADR）來自2項臨床試驗，一項為在初治的BRAF V600突變陽性的不可切除或轉移性黑色素瘤患者（N=675）中進行的III期臨床研究（NO25026），另一項為在至少一次既往系統性治療失敗的BRAF V600突變陽性的轉移性黑色素瘤患者（N=132）中進行的II期臨床研究（NO22657）。

　　在III期開放性研究（NO25026）中，被隨機分配至維莫非尼組的患者接受每日2次口服，起始劑量為960 mg；被隨機分配至陽性對照組的患者接受1000 mg/m2 的達卡巴嗪治療，采用靜脈途徑給藥，每3周一次。維莫非尼中位治療時間3.1個月，與此相比，達卡巴嗪的中位治療時間0.8個月。II期臨床研究（NO22657）是一項開放性、非對照、單組研究。在這項研究中，患者接受維莫非尼960 mg每日兩次的治療,中位治療時間5.7個月。

　　接受維莫非尼治療的患者最常見（每個試驗中330%）的各種級別不良反應為關節痛、皮疹、脫發、疲勞、光敏反應、惡心、瘙癢和皮膚乳頭狀瘤。最常見（≥5%）3級不良反應為cuSSC和皮疹。兩試驗中4級不良反應的發生率≤4%。

　　表3總結了上述III期或II期臨床研究中接受維莫非尼治療的患者中至少10%的患者發生的藥物不良反應。

　　在上述III期和II期臨床研究中，維莫非尼治療組< 10%的患者發生以下臨床相關藥物不良反應：

　　皮膚和皮下組織類疾病：毛發角化病、脂膜炎、結節性紅斑、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死溶解。

　　神經系統病癥：頭暈、第VII顱神經麻痹

　　良性、惡性和性質不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀）：基底細胞癌

　　感染和侵染類疾病：毛囊炎

　　眼器官疾病：視網膜靜脈閉塞、葡萄膜炎

　　血管類疾病：血管炎

　　有關選定不良反應的進一步信息

　　皮膚鱗狀細胞癌（cuSCC）（參見【注意事項】）

　　在各研究中，接受維莫非尼治療的患者皮膚鱗狀細胞癌的發生率約為20%。在由一個獨立中心皮膚病實驗室審核的結果顯示：其中絕大多數切除病變被歸類為SCC-角化棘皮瘤亞型或具有混合性角化棘皮瘤特征的亞型（52%），兩者均為較良性、侵襲性較小的皮膚鱗狀細胞癌類型。大多數歸類為“其他”的病變（43%）為良性皮膚病變（例如，尋常疣、光化性角化病、良性角化病、囊腫/良性囊腫）。皮膚鱗狀細胞癌通常發生于治療早期階段，首次出現的中位時間為7至8周。在發生皮膚鱗狀細胞癌的患者中，約33%的患者的發生次數大于一次，其中兩次發作之間的中位間隔時間為6周。對于皮膚鱗狀細胞癌病例，通常采用簡單切除的處理方式，并且患者一般能繼續接受治療，不需要劑量調整。

　　超敏反應（參見【注意事項】）

　　在一項臨床試驗中，維莫非尼960 mg每日兩次的給藥方案治療8天后，發生一例超敏反應病例，表現為皮疹、發熱、寒戰和低血壓。重新開始維莫非尼治療，單次給藥240 mg后又觀察到類似癥狀。該患者永久性停止維莫非尼治療，并恢復正常，且未留下任何后遺癥。

　　QT間期延長（參見【注意事項】）

　　一項開放性、非對照、II期、QT子研究（132名患者接受維莫非尼治療，960 mg每日兩次）所得的中心心電圖分析結果顯示，與基線相比，QTc間期平均延長值從第1天（3.3 ms，95%置信區間上限：5 ms）至第15天（12.8 ms，95%置信區間上限：14.9 ms）有所增加。在這項研究中，觀察到藥物暴露依賴性QTc間期延長，并且平均QTc間期延長效應在第一個月治療之后保持穩定，數值在12至15 ms之間，在治療的前6個月內可觀察到最大平均QTc 間期延長（15.1 ms；95%置信區間上限：17.7 ms）（n=90 名患者）。兩名患者（1.5%）在治療中出現絕對QTc值大于500 ms（CTCAE 3級），但僅一名患者（0.8%）的QTc間期相對基線水平的變化值大于60 ms。

　　對QT間期延長的建模和模擬得到以下估計值：對于960 mg，每日兩次給藥方案，QTcP間期延長幅度超過60 ms的患者百分比預計為0.05%。對于體重指數為45 kg/m2的肥胖患者，預計該百分比提高至0.2%。QTcP相對基線水平的變化值大于60 ms的患者百分比預計為0.043%（男性）和0.046%（女性）。QTcP間期值大于500 ms的患者百分比預計為0.05%（男性）和1.1%（女性）。

　　實驗室檢查異常

　　對III期臨床研究中肝功能實驗室檢查異常結果（從基線正常升高至3級或4級的患者比例）總結見表4。

　　有關選定不良反應的更多信息

　　急性腎臟損傷

　　應用維莫非尼患者中已經有報告輕重程度不一的腎臟不良事件，包括從輕中度肌酐升高，到急性間質性腎炎和急性腎小管壞死，部分病例是在脫水情況下觀察到的。大多數情況下，肌酐升高似乎可自然逆轉。

　　實驗室異常

　　肝功能實驗室異常包括ALT ≥ 5倍正常上限、ALP ≥ 2倍正常上限和ALT ≥ 3倍正常上限并伴隨膽紅素濃度升高（> 2倍正常上限），這些異常在上市后已有報告。

　　上市后有報告肌酐實驗室檢查異常的病例。

　　【注意事項】

　　概述

　　服用本品前，患者必須獲得經充分驗證的檢測方法證實的BRAF V600突變陽性腫瘤評估結果。

　　惡性腫瘤

　　皮膚鱗狀細胞癌（cuSCC）

　　在接受維莫非尼治療的患者中，已報告皮膚鱗狀細胞癌病例（包括被歸類為角化棘皮瘤或混合型角化棘皮瘤亞型的病例）（參見【臨床試驗】和【不良反應】）。皮膚鱗狀細胞癌通常發生于治療早期。在維莫非尼臨床試驗中，與皮膚鱗狀細胞癌相關的潛在風險因素包括年齡（≥ 65歲）、既往皮膚癌和長期日光暴露。皮膚鱗狀細胞癌病例通常采用簡單切除加以處理，且患者能夠繼續治療，不需要劑量調整。

　　建議所有患者在開始治療前接受一次皮膚評估，并且建議在治療過程中接受常規監測。對于任何可疑皮膚病變，均應切除，對標本進行皮膚病理評估，并按照當地標準進行治療。維莫非尼停藥后，監測應持續6個月，或直至開始另一種抗腫瘤治療。

　　應指導患者將發生的任何皮膚改變通知其醫師。

　　非皮膚鱗狀細胞癌（非-cuSCC）

　　已收到接受維莫非尼治療的患者發生非皮膚鱗狀細胞癌的報告。患者應接受頭部和頸部檢查，其中應包含治療開始前的至少一次口腔粘膜視診和淋巴結觸診，并在治療期間每3個月檢查一次。此外，患者在開始治療前還應接受一次胸部CT掃描，并在治療期間每6個月接受一次掃描。在治療前和治療結束時，或有臨床指征時，建議進行盆腔檢查（針對女性）和肛門檢查。

　　維莫非尼停藥后，對非皮膚鱗狀細胞癌的監測應持續至6個月，或直至開始另一種抗腫瘤治療。若有臨床指征時應對檢查發現的異常進行評估。

　　新發原發性黑色素瘤

　　在臨床試驗中，已報道新發原發性黑色素瘤。病例的處理方式為切除，患者繼續接受治療，而不需要調整劑量。應根據以上針對皮膚鱗狀細胞癌的原則對皮膚病變進行監測。

　　其他惡性腫瘤

　　基于其作用機制，維莫非尼可引起與RAS突變相關的癌癥進展（參見【不良反應】）。對于既往發生或合并發生RAS突變相關癌癥的患者，應謹慎使用維莫非尼。

　　BRAF野生型黑色素瘤的腫瘤進展

　　體外研究顯示BRAF野生型細胞暴露于BRAF抑制劑時MAP激酶信號傳導激活和細胞增殖增加。在開始維莫非尼治療前，需確定BRAFV600突變陽性。維莫非尼不能用于BRAF 野生型黑素瘤患者。

　　胰腺炎

　　接受維莫非尼治療的患者已有發生胰腺炎的報道，但不常見。其嚴重程度大多為輕中度。

　　10

　　發生未知原因的腹痛時應及時進行檢查（包括血清淀粉酶和脂肪酶的檢查），確診胰腺炎后應根據當地診療常規給予積極治療。患者在胰腺炎發作后，若重新接受維莫非尼治療，應對其進行密切監測。

　　超敏反應

　　已有報告與維莫非尼治療相關的嚴重超敏反應，包括全身性過敏反應（參見【禁忌】和【不良反應】）。重度超敏反應包括：全身性皮疹和紅斑或低血壓。對于發生重度超敏反應的患者，應永久性停止維莫非尼治療。

　　皮膚反應

　　研究報告顯示，接受維莫非尼治療的患者中已經有重度皮膚反應的發生，其中包括在關鍵性臨床試驗中出現的罕見的Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解。與維莫非尼相關的藥物反應伴嗜酸粒細胞增多癥和全身性癥狀（DRESS）已有報告（參見【不良反應】）。對于發生重度皮膚反應的患者，應永久性停止維莫非尼治療。

　　放射性毒性增強

　　接受維莫非尼治療前后或治療過程中還接受放療的患者中，已有放射治療回憶反應和放療增敏作用的病例報道（參見【藥物相互作用】和【不良反應】上市后經驗）。大多數屬于皮膚性病例，但有一些累及內臟器官導致死亡的病例。在同步或序貫給予放射治療時，應謹慎使用維莫非尼。

　　QT間期延長

　　在一項既往接受治療的轉移性黑色素瘤患者的非對照、開放性、II期、QT子研究中，觀察到暴露依賴性QT間期延長（參見【不良反應】）。QT間期延長可導致室性心律失常的風險升高，包括尖端扭轉型室性心動過速。對于存在無法糾正的電解質異常、長QT綜合征或正在服用已知能延長QT間期的藥物的患者，不建議采用維莫非尼治療。

　　在維莫非尼治療前和劑量調整后，應監測心電圖和電解質。治療的前3個月應每月監測，此后每3個月進行一次監測，或根據臨床指征的需要適當增加監測頻率。對于QTc > 500 ms的患者，不建議開始維莫非尼治療。如果治療期間QTc超過500 ms（CTCAE ≥ 3級），應暫時中斷維莫非尼治療，糾正電解質異常，并且應對QT間期延長的心臟風險因素加以控制（例如，充血性心力衰竭，心動過緩）。應在QTc間期下降至500 ms以下后才考慮重新開始治療，并降低劑量水平，如表1和表2中所述。如果相關風險因素糾正后，QTc仍大于500 ms，且相對于治療前數值的變化大于60 ms，則建議永久性停用維莫非尼治療。

　　肝損傷

　　在維莫非尼的研究中，已報告肝損傷病例，包括重度肝損傷病例（參見【不良反應】）。

　　維莫非尼治療過程中可發生肝功能實驗室異常（參見【不良反應】）。在開始治療之前，應監測肝酶水平（轉氨酶和堿性磷酸酶）和膽紅素水平，在治療過程中，應每月監測一次，或根據臨床需要確定監測頻率。對于實驗室異常，應酌情采用減量、治療中斷或停止治療的方式加以處理（參見【用法用量】）。

　　光敏反應

　　根據臨床試驗報告，在接受維莫非尼治療的患者中出現輕度至重度的光敏反應（參見【不良反應】）。應建議所有患者在服用維莫非尼期間避免日光暴露。在服用藥物期間，應建議患者穿戴防護性服裝，并在室外使用廣譜UVA/UVB 防曬霜和潤唇膏(SPF ≥ 30)，有助于在日曬環境下保護患者。

　　對于2級（不可耐受）或更高級別不良事件的光敏反應，建議調整劑量（參見【用法用量】）。

　　眼部反應

　　已報告的嚴重眼部反應包括葡萄膜炎。應定期監測患者是否發生某些眼部不良反應（參見【不良反應】）。

　　與ipilimumab的聯合用藥

　　在一項I期臨床試驗中， ipilimumab（3 mg/kg）與維莫非尼（960 mg，每日兩次或720 mg，每日兩次）聯合用藥，報道了無癥狀性3級轉氨酶和膽紅素水平升高。基于這些數據，不建議ipilimumab與維莫非尼聯合用藥。

　　藥物濫用和藥物依賴性

　　無

　　駕駛和操作機器的能力

　　尚不清楚本品對駕駛和操作機器能力的影響。患者應意識到疲勞或眼睛問題可能會影響駕駛車輛。

　　其它特殊人群中的應用

　　性別

　　在報告的3級不良事件中，女性患者比男性患者在皮疹、關節痛和光敏反應上更多見（參見【藥代動力學】）。

　　腎功能受損

　　對于腎功能受損的患者，可用數據有限。在重度腎功能受損的患者中，無法排除增加血藥濃度所帶來的風險（參見【用法用量】和【藥代動力學】）。

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　　肝功能受損

　　對于肝功能受損的患者，可用數據有限。由于維莫非尼通過肝臟清除，重度肝功能受損患者的血藥濃度水平可能升高（參見【用法用量】和【藥代動力學】）。

　　實驗室檢查

　　肝功能檢查

　　肝臟實驗室異常可能伴隨維莫非尼的使用發生（轉氨酶、堿性磷酸酶和膽紅素升高），參見【注意事項】中概述和【不良反應】中實驗室檢查異常。

　　在開始治療之前應監測肝酶水平，且在治療過程中應每月監測一次，或根據臨床需要確定監測頻率。對于劑量調整參見【用法用量】。

　　肌酐

　　已報告實驗室異常病例，大多數病例為輕度（>1-1.5倍ULN）或中度（>1.5–3倍ULN）肌酐升高。大多數情況下，肌酐升高似乎是可逆的（參見【不良反應】）。在開始治療前，應監測血清肌酐水平，在治療過程中，應每月監測一次，或根據臨床需要確定監測頻率。對于實驗室異常，應酌情采用減量、治療中斷或停止治療的方式加以處理（參見【用法用量】）。

　　【禁忌】

　　禁用于已知對維莫非尼或本品任何輔料過敏的患者。

　　【孕婦及哺乳期婦女用藥】

　　妊娠期

　　目前尚無以妊娠婦女為對象的研究。在大鼠胚胎/胎仔試驗中，未出現維莫非尼的致畸性證據（參見【藥理毒理】）。

　　妊娠期婦女禁止使用維莫非尼，除非對于母親的可能受益超過對胎兒的可能風險。建議育齡婦女和男性，在維莫非尼治療期間以及維莫非尼停藥后至少6個月內，采取適當的避孕措施。

　　生育和分娩

　　尚未確立生育和分娩期間服用維莫非尼的安全性。

　　哺乳期婦女

　　維莫非尼是否經人乳分泌尚不確定。無法排除其對新生兒/嬰兒的風險。必須在權衡哺乳喂養對嬰兒的益處以及治療對母親的益處之后，作出是否停止母乳喂養或停止維莫非尼治療的決定。

　　【兒童用藥】

　　維莫非尼對18歲以下患者的安全性和有效性尚未確立。

　　【老年用藥】

　　對于年齡≥ 65歲的患者，不要求特殊的劑量調整。

　　在III期臨床研究中，336名患有不可切除或轉移性黑色素瘤，并接受維莫非尼治療的患者中，94名（28%）患者的年齡大于或等于65歲。老年患者（年齡≥ 65歲）可能更容易發生不良事件，包括皮膚鱗狀細胞癌、食欲下降和心臟疾病。在老年患者和較年輕患者中，維莫非尼對總生存期、無進展生存期和最佳總體緩解率的影響相近（參見【藥代動力學】）。

　　【藥物相互作用】

　　維莫非尼對藥物代謝酶的影響

　　在轉移性黑色素瘤患者中進行的體內藥物-藥物相互作用研究結果證明，維莫非尼是一種中度CYP1A2抑制劑和CYP3A4誘導劑。

　　不建議維莫非尼與經CYP1A2和CYP3A4代謝的治療窗較窄的藥物聯合應用。如果無法避免聯合用藥，應謹慎，因為維莫非尼可使CYP1A2底物的血漿暴露量升高，也可使CYP3A4底物的血漿暴露量降低。根據臨床需要可考慮降低合并CYP1A2 底物的劑量。一項臨床試驗中，維莫非尼聯合用藥導致咖啡因（CYP1A2底物）的AUC升高了2.6倍，咪達唑侖（CYP3A4底物）的AUC降低了39%。另一項臨床試驗中，維莫非尼治療導致2 mg單次用藥替托尼定（CYP1A2底物）的AUClast和AUCinf分別升高約4.2倍和4.7倍。

　　美沙芬（CYP2D6底物）及其代謝產物右啡烷的AUC升高了47%，顯示維莫非尼對美沙芬的動力學的影響，可能不是通過CYP2D6抑制作用介導的。

　　維莫非尼與S-華法林（CYP2C9底物）的聯合用藥導致S-華法林的AUC升高18%（參見【藥代動力學】）。在維莫非尼與華法林聯合用藥的情況下，應謹慎，并考慮額外的INR（國際標準化比值）監測。

　　在體外試驗中，維莫非尼中度抑制CYP2C8。該研究的體內相關性目前未知，但不能排除聯合使用CYP2C8底物可能產生臨床相關效應的風險。對于維莫非尼與治療窗口較窄的CYP2C8底物的聯合應用，應保持謹慎，因為維莫非尼可能導致其血藥濃度升高。

　　抑制或誘導CYP3A4的藥物基于體外數據，維莫非尼是CYP3A4的底物，因此，與強效CYP3A4抑制劑或誘導劑的聯合應用可改變維莫非尼的血藥濃度。在與維莫非尼聯合用藥的情況下，應慎用強效CYP3A4抑制劑（例如，酮康唑、伊曲康唑、克林霉素、阿扎那韋、奈法唑酮、沙奎那韋、泰利霉素、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、伏立康唑）和誘導劑（例如，苯妥英、卡馬西平、利福平、利福布汀、利福噴汀、苯巴比妥）。

　　放射治療

　　已報告患者接受維莫非尼治療過程中發生放療毒性增強的病例（參見【注意事項】和【不良反應】）。絕大多數患者接受了大于或等于2 Gy/天的放療方案（大分割方案）。

　　維莫非尼與藥物轉運系統的相互作用

　　體外研究證明，維莫非尼既是外排性轉運蛋白P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）的底物，也是這兩種蛋白的抑制劑。

　　使用P-gp底物藥物（地高辛）進行的臨床藥物相互作用研究GO28394表明，多次口服維莫非尼（960mg，每日兩次）可增大單次口服劑量地高辛的暴露量，地高辛AUClast和Cmax約分別增加1.8倍和1.5倍。在維莫非尼與P-gp底物合并給藥時應謹慎。根據臨床需要可考慮降低合并P-gp底物藥物的劑量。

　　維莫非尼對BCRP底物藥物的影響以及BCRP誘導劑和抑制劑對維莫非尼血藥濃度的影響目前未知。

　　體外研究還證明，維莫非尼是膽汁酸鹽輸出泵的一種抑制劑。該研究發現的體內相關性目前未知。

　　【藥物過量】

　　對于維莫非尼過量用藥，尚無任何特異性解毒劑。發生不良反應的患者應接受適當的對癥治療。維莫非尼的劑量限制性毒性反應包括皮疹伴瘙癢和疲乏。在可疑過量用藥的情況下，應暫停維莫非尼用藥，并實施支持性醫護措施。

　　【批準文號】注冊證號H20170124

　　【規格】240mg*56片

　　【貯藏】30℃以下保存，防止受潮。

　　【有效期】36個月

　　【生產企業】Roche S.p.A.

　　【公司名稱】Roche Pharma (Schweiz) AG

　　海得康，國內知名海外醫療服務機構，整合全球醫療資源，甄選更好的醫療方案。為中國患者提供優質印度、孟加拉、港澳醫療咨詢服務，讓患者選擇更新、更有效、更廉價的治療藥物和方案。

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