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　　吉瑞替尼作為第二代FLT3抑制劑，顯著改善了FLT3突變急性髓系白血�。ˋML）患者的預后，但耐藥性仍是臨床挑戰。本文基于現有研究，探討其耐藥機制及后續治療策略。

　　1. 耐藥機制

　　FLT3激酶結構域突變：

　　吉瑞替尼耐藥的常見機制為FLT3-ITD或FLT3-TKD突變體的繼發性突變，如F691L、D835Y等。這些突變導致藥物結合位點構象改變，降低吉瑞替尼的親和力。例如，F691L突變可使吉瑞替尼的IC50值升高10倍以上。

　　旁路信號通路激活：

　　白血病細胞可能通過激活其他受體酪氨酸激酶（如KIT、AXL）或下游信號通路（如RAS/MAPK、PI3K/AKT）繞過FLT3抑制。例如，AXL過表達與吉瑞替尼耐藥相關，聯合AXL抑制劑可恢復敏感性。

　　表型轉化：

　　部分患者治療后出現髓系-淋巴系混合表型或急性早幼粒細胞白血�。ˋPL）樣轉化，導致對FLT3抑制劑不敏感。

　　藥物代謝與外排增加：

　　CYP3A4酶誘導或ABC轉運蛋白（如P-糖蛋白）過表達可加速吉瑞替尼代謝或外排，降低細胞內藥物濃度。

　　2. 后續治療選擇

　　第三代FLT3抑制劑：

　　司曲替尼（Quizartinib）對F691L突變體有效，與吉瑞替尼無交叉耐藥。臨床數據顯示，司曲替尼單藥治療吉瑞替尼耐藥患者的客觀緩解率（ORR）達20%-30%。

　　聯合去甲基化藥物：

　　吉瑞替尼聯合阿扎胞苷可克服部分耐藥。I/II期研究顯示，該方案治療復發/難治性FLT3突變AML患者的CRc率為54%，中位OS為10.5個月。

　　聯合BCL-2抑制劑：

　　吉瑞替尼與維奈托克聯合可誘導細胞凋亡。研究顯示，三藥方案（吉瑞替尼+維奈托克+阿扎胞苷）治療新診斷老年FLT3突變AML患者的CRc率達96%，中位OS未達到。

　　靶向旁路信號通路：

　　聯合MEK抑制劑（如曲美替尼）可抑制RAS/MAPK通路激活。臨床前研究顯示，該組合可恢復FLT3突變細胞對吉瑞替尼的敏感性。

　　免疫治療：

　　FLT3特異性CAR-T細胞療法或雙特異性抗體（如FLT3xCD3）正在探索中。早期數據顯示，CAR-T治療復發/難治性AML患者的ORR為30%-50%。

　　3. 臨床應用建議

　　耐藥監測：

　　定期行二代測序（NGS）檢測FLT3突變狀態及旁路信號通路激活，動態調整治療方案。

　　個體化治療：

　　根據耐藥機制選擇聯合方案。例如，F691L突變患者優先選用司曲替尼；AXL高表達患者聯合AXL抑制劑。

　　吉瑞替尼耐藥機制復雜，涉及突變、旁路激活、表型轉化等多因素。通過聯合治療、靶向旁路信號或免疫治療，可部分克服耐藥，延長患者生存。

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